: 25 сен 2008 , Герои постгеномной эры , том 22, №4

Постгеномная эра. Генетический нокаут

Эмоции, как и все известные формы поведения – агрессия, половое поведение, сон и бодрствование, привыкание и пристрастие к алкоголю и наркотикам, – реализуются действием определенных медиаторных систем с участием разных типов рецепторов к этим медиаторам. Беспрецедентные международные консорциумы «Геном человека» и «Геном мыши» показали значительное сходство этих геномов и сделали мышь излюбленным объектом генетики. Перед исследователями основного регулятора поведения – мозга – открылись принципиально новые возможности, связанные с поразительными успехами в расшифровке структуры генов и создании методов получения трансгенных и нокаутных мышей.

Стратегия генетического нокаута позволяет получать линии мышей с необратимым селективным повреждением конкретного гена и, соответственно, отсутствующим в организме животного специфическим белком – рецептором или ферментом метаболизма медиатора. Эта методология вызвала огромный интерес в результате чего были выведены уже более тысячи линий мышей с отсутствием какого-либо гена. Важнейшее достоинство стратегии генетического нокаута то, что она моделирует определенные типы наследственной невропатологии. Так, в середине 90-х гг. ХХ в. Бруннер (Brunner) описал обширное голландское семейство, в котором выявлены мужчины с признаками умственной недостаточности и проявлением импульсивной агрессии. У них была идентифицирована точечная мутация в восьмом экзоне локализованного в Х-хромосоме структурного гена моноаминоксидазы А (МАО А) – одного из основных ферментов катаболизма медиаторов мозга серотонина, дофамина и норадреналина. А через год французские исследователи из Института Кюри была получили линию трансгенных мышей с необратимо разрушенным геном МАО А. При этом принципиально важно, что у линии мышей с отсутствующим геном МАО А обнаружены изменения в уровне серотонина, дофамина, норадреналина и их метаболитов, а также высокая агрессивность, сходные с описанными при точечной мутации этого гена у человека. Как показали наши исследования, для мышей с генетическим нокаутом МАО А характерно снижение исследовательского поведения и усиление разных видов агрессивного поведения. Важной особенностью нокаутных мышей является их асоциальность. «Нормальные» мыши интенсивно дерутся только в первые часы после создания новой группы, затем в сообществе устанавливается определенная иерархия и жестоких драк не происходит. В отличие от них, в группе МАО А-нокаутов драки не прекращаются, приводя к гибели части животных. Другой особенностью мышей с отсутствующим геном МАО А является сниженная реакция на большинство видов острого стресса и на хронический стресс.

Важный вывод, вытекающий из уже известных данных по нокаутным мышам, заключается в том, что отсутствие одного рецептора или фермента, даже очень важного для функционировании нескольких медиаторных систем, каким является МАО А, не приводит к всеобщей дезорганизации регулируемых этими медиаторами функций. Стратегия генетического нокаута отчетливо демонстрирует менделевский принцип: один ген – один белок. Разрушение гена, контролирующего синтез определенного белка, приводит к полному отсутствию этого белка – фермента или рецептора в организме. Однако другой принцип: один ген – одно нарушение функции (one gene, one disorder) (Plomin et al., 1994), как правило, не выполняется.

Это соответствует распространенному как в генетике, так и в физиологии представлению о том, что любая сложная физиологическая функция или поведение регулируется не одним геном, а ансамблем генов и, соответственно, по крайней мере несколькими медиаторными системами. Все это свидетельствует о сложности и многофакторности регуляции любого адаптивно значимого вида поведения и огромных компенсаторных возможностях организма. Это делает нокаутных мышей не только уникальной моделью для изучения наследственных психопатологий, но и ценной моделью для выявления механизмов их компенсации.

: 25 сен 2008 , Герои постгеномной эры , том 22, №4