: 09.04.2024
Один из механизмов проявления синдрома Дауна связан с «темной материей» генома
Участки ДНК, которые не кодируют последовательности белков, называют «темной материей» генома. Прежде такую ДНК считали «мусором», накопившимся за миллионы лет эволюции, но позже выяснилось, что значительная ее часть несет регуляторные функции. Недавно ученые определили, что одна из регуляторных некодирующих молекул РНК, считанных с таких участков, имеет решающее значение для работы нейронов гиппокампа, участвующих в формировании памяти, и является потенциальной мишенью для терапии синдрома Дауна
Как известно, гены – участки ДНК, кодирующие белки, – составляют всего лишь около 2% человеческого генома. Все остальное – это «темновой геном», включая обширные области, которые участвуют в регуляции активности генов и влияют на стабильность, внося, таким образом, существенный вклад в развитие сложных признаков и заболеваний.
Синдром Дауна, или трисомия 21, – это генетическое заболевание, вызванное наличием дополнительной копии 21-й хромосомы. Это отклонение – наиболее распространенная генетически обусловленная причина патологического развития и функционирования центральной нервной системы и, как следствие, умственной отсталости. Среди прочего, у людей с синдромом Дауна наблюдаются проблемы с памятью и обучением, которые связывают с аномалиями гиппокампа – области мозга, участвующей в обучении и процессе формирования памяти.
Полного понимания клеточной и молекулярной основы проявлений этой патологии до сих пор нет. И это неслучайно: активность генов дополнительной хромосомы создает серьезный «перекос» в уровне генных продуктов в клетке; кроме того, на 21-й хромосоме расположено много участков, с которых считываются регуляторные длинные некодирующие РНК. Подобные нарушения регуляторных механизмов активности генов трудно исследовать, так как они специфичны для разных типов клеток.
Ученые из Центра геномной регуляции (Испания) изучили характер изменений в гиппокампе на лабораторных мышах, служащих животной моделью синдрома Дауна. Для этого они определили последовательности молекул РНК в разных клетках гиппокампа – такой транскриптомный профиль позволят оценить «картину» активности генов.
В результате исследователям удалось обнаружить серьезный сдвиг этого профиля в клетках зубчатой извилины – части гиппокампа, имеющей решающее значение для обучения и памяти. Эта область мозга является к тому же одной из немногих, где на протяжении всей жизни идет образование новых нейронов (нейрогенез). Нашлась и причина этого сдвига – падение уровня регуляторной РНК Snhg11. Аналогичные данные были получены и при исследовании посмертных тканей мозга людей с синдромом Дауна.
Когда ученые генно-инженерным методом «выключили» производство Snhg11 в зубчатой извилине гиппокампа взрослых здоровых мышей, то у этих животных снизился нейрогенез, а также нарушились способности к модуляции нейронных связей (синаптическая пластичность), что необходимо для обучения и памяти.
Все эти изменения были схожи с теми, которые характерны для мышей-моделей синдрома Дауна. Кроме того, как показали поведенческие тесты, более низкие уровни Snhg11 в принципе приводят у животных к таким же проблемам с памятью и обучением.
Внимательному читателю может показаться странным тот факт, что при наличии трех копий 21-й хромосомы вместо двух уровень Snhg11 понижен, а не повышен. Ученые объясняют такое несоответствие сложными надгеномными (эпигенетическими) взаимодействиями, вызванными изменением синтеза каких-то других молекул. Этот сложный процесс еще предстоит изучить подробнее.
Конкретные механизмы регуляторной роли Snhg11 при синдроме Дауна также еще предстоит выяснить. Известно, что эта РНК активируется в раковых клетках и способствует их размножению, участвуя в регуляции сигнального пути, который задействован также в процессах развития нервной системы и нейрогенеза у взрослых.
Итак, на основе полученных результатов присущий синдрому Дауна дефицит памяти можно объяснить плохой синаптической пластичностью – следствием снижения производства Snhg11. Дальнейшее изучение точных механизмов действия этой регуляторной молекулы может помочь в поиске стратегий улучшения когнитивных способностей у людей с синдромом Дауна.
Публикации по теме:
Рибосома – минифабрика по производству белков
Как писать и переписывать партитуру ДНК
Как хорошо, просто и радостно было верить – в молекулярную биологию!
Фото: https://www.flickr.com
: 09.04.2024 
