: 22.03.2021
Временное «старение» раковых клеток, вызванное химиотерапией, может приводить к рецидиву
Даже успешная поначалу борьба с раковой опухолью может закончиться поражением: болезнь может вернуться. Один из базовых естественных механизмов предотвращения злокачественного перерождения – «запрет на размножение» для стареющих, изношенных клеток, которые могут стать родоначальниками опухоли. Однако и раковые клетки иногда используют для защиты от химиотерапии аналогичный подход, что в будущем приводит к рецидиву болезни
Одним из самых действенных методов терапии рака на сегодня остается химиотерапия, которая непосредственно убивает злокачественные, активно делящиеся клетки. Но после терапии зачастую наступает рецидив, чему есть несколько объяснений.
Во-первых, раковые клетки генетически неоднородны, и некоторые из них могут оказаться устойчивы к действию лекарства. Кроме того, в опухоли может присутствовать субпопуляция незрелых стволовых клеток, которые также устойчивы к терапии и способны обеспечить ее дальнейший рост. Но есть и еще одна возможность – когда часть раковых клеток становится похожей на стареющие, неразмножающиеся клетки.
Что представляет собой феномен клеточного старения? Первоначально его описывали в связи с пределом Хейфлика – числом клеточных делений, после которых клетка теряет способность размножаться. Позже выяснилось, что клеточное старение может быть не только естественным, но и развиваться в ответ на очень сильный стресс, вызванный, к примеру, той же химиотерапией. Помимо остановки деления такие клетки характеризуются измененной метаболической активностью и начинают секретировать во внеклеточное пространство различные не слишком полезные соединения, в том числе вызывающие воспаление.
Преждевременное старение может быть обратимым. Похожее состояние отмечено как вариант нормы у эмбрионов некоторых животных, которые на ранних этапах развития временно прекращают свой рост. Такая эмбриональная диапауза обеспечивает выживание эмбриона в экстремально стрессовых условиях.
По-видимому, аналогичным образом ведут себя и раковые клетки. Этот биологический процесс был исследован на примере острого миелоидного лейкоза – злокачественного заболевания кроветворной системы, которое за пять лет убивает 75% заболевших. Ремиссия достижима, однако почти всегда случается рецидив, и он уже неизлечим. Исследователи предположили, что часть клеток опухоли становится стареющими, они перестают делиться и в таком состоянии пережидают стресс, вызванный химиотерапией. А затем они вновь «молодеют» и начинают размножаться.
Чтобы проверить эту идею, они воздействовали на клеточные линии миелоидного лейкоза человека стандартными химиотерапевтическими препаратами – цитарабином и антрациклинами. При этом они зафиксировали появление клеток с ключевыми признаками старения, включая изменение активности генов, связанных с воспалением. Когда ученые ввели такие клетки лабораторным мышам, они увидели, как у клеток поменялся профиль активности генов, а у животных начал развиваться лейкоз.
Но есть и хорошие новости – ученым удалось определить «ахиллесову пяту» временного старения раковых клеток. Терапевтической мишенью может быть белок ATR, участвующий в активации одного из транскрипционных факторов, связанных со старением и воспалением. Когда ученые перед добавлением химиопрепаратов к раковым клеткам использовали ингибитор ATR, их «старение» предотвращалось, и терапия работала эффективнее.
Таким образом, ингибиторы ATR могут представлять собой новый подход к терапии острого миелоидного лейкоза, и клинические испытания на таких больных планируются. Сейчас эти соединения также проходят доклинические испытания в отношении других видов рака, ведь роль «стрессового старения» в развитии рецидива уже показана для рака молочной железы, простаты и органов желудочно-кишечного тракта.
Фото: https://commons.wikimedia.org, https://www.flickr.com
: 22.03.2021 
