: 11.12.2020
Обнаружены соединения, препятствующие размножению SARS-CoV-2 в клетках эпителия легочных альвеол
Среди новостей о пандемии COVID-19 в последнее время всеобщее внимание приковано к сообщениям об эффективности вакцинации против коронавируса SARS-CoV-2. Но это лишь одна сторона медали – как обстоят дела с разработкой специфического противовирусного лечения? На этом направлении также есть успехи: исследователи не только выявили одну из самых уязвимых клеточных мишеней в легких, но и нашли соединения, способные останавливать размножение коронавируса в этих клетках
Вирусы устроены очень просто: под их белково-липидной оболочкой скрывается геном в виде нуклеиновых кислот (ДНК или РНК, как в случае нового коронавируса). Сами они размножаться не способны, поэтому при проникновении в живую клетку заставляют ее «оборудование» производить детали для новых вирусных частиц. В геноме SARS-CoV-2 закодировано около 27 белков, которые взаимодействуют с белками организма-хозяина, влияя на протекание внутриклеточных процессов.
При COVID-19 тяжесть заболевания, как и смертность, в большой степени определяется повреждением альвеол – мельчайших легочных структур в виде пузырька, открывающихся в просвет воздухоносных путей. Именно через стенку альвеол, густо оплетенных кровеносными капиллярами, и происходит обмен кислорода воздуха на углекислый газ крови. О важности этих структур говорит их количество: в легких человека число альвеол достигает более 700 млн!Полости альвеол выстланы эпителиальными клетками, и коронавирус SARS-CoV-2, по-видимому, инфицирует клетки так называемого альвеолярного эпителия 2 типа (AT2). Эти клетки отвечают преимущественно за синтез сурфактанта – сложной смеси веществ липидно-белковой природы, способных снижать поверхностное натяжение. Сурфактант, формирующий пленку на границе жидкость-газ, поддерживает альвеолы во время вдоха в расправленном состоянии.
Исследователи в течение первых суток после заражения вирусом SARS-CoV-2 проанализировали в инфицированных клетках изменение уровня различных белков и степени их фосфорилирования (присоединения фосфатной группы), определяющей их активность. Так как сами клетки AT2 трудно культивировать, для эксперимента использовалась культура стволовых клеток, которые были с помощью специальной технологии дифференцированы в клетки альвеолярного эпителия.
Оказалось, что в зараженных клетках значительно менялись количество и уровень фосфорилирования нескольких тысяч белков, участвующих во множестве клеточных процессов, включая синтез белка, ремоделирование хроматина и поддержание клеточного цикла. Другими словами, SARS-CoV-2 практически полностью «перепрограммирует» клеточные процессы в эпителии легочных альвеол, и новые вирусные частицы покидают истощенные и критически поврежденные клетки, оставляя их умирать. Новое вирусное поколение заражает другие эпителиальные клетки, и все повторяется.
На основе имеющейся информации о новом коронавирусе исследователи выявили круг веществ, которые могли бы ингибировать его активность в клетках AT2. Из примерно 7 тыс. потенциальных кандидатов они выбрали несколько десятков соединений, протестировав их сначала на стандартной клеточной линии Vero E6, часто использующейся в доклинических испытаниях лекарств. Самые перспективные из них были затем протестированы на культуре клеток AT2.
В результате ученые обнаружили 5 препаратов, которые подавляли размножение вируса в клетках альвеолярного эпителия более чем на 90%. Среди них: антибиотик левофлоксацин, лосмапимод, который сейчас проходит клинические испытания как препарат для лечения мышечной дистрофии, а также ингибиторы ферментов-киназ (AZ20, FRAX486 и KN-93). Показательно, что четыре из этих соединений практически не подавляли размножение вируса в клетках Vero E6, что свидетельствует об уникальности вовлечения в инфекционный процесс при COVID-19 альвеолярного эпителия.
По мнению ученых, все эти соединения могут оказаться эффективными для лечения COVID-19 и перспективны для их испытаний в этом качестве.
Фото: Деталь бронхиальной анатомии альвеол и кровообращения в легких. © Patrick J. Lynch. https://commons.wikimedia.org
: 11.12.2020 
