: 08.06.2022
Редактировать геном, не затрагивая его структуру, безопаснее
Когда несколько лет назад появился мгновенно ставший популярным инструмент генетического редактирования генома CRISPR/Cas, казалось, что человечество сможет наконец справиться с наследственными болезнями. Эти надежды не оправдались, но недавно ученые предложили новый вариант этого метода, который более реально внедрить в медицинскую практику
Инструменты направленного редактирования генома, такие как CRISPR/Cas, основаны на использовании «молекулярных ножниц», которыми можно разрезать ДНК. Затем ненужный участок либо удаляют, либо заменяют новым, «исправленным»; в место разреза можно вставить и совершенно другой фрагмент. С помощью CRISPR/Cas уже пробуют лечить некоторые генетические заболевания, но массовым такое вмешательство в геном человека не стало – мешают проблемы как с его эффективностью, так и с безопасностью.
Но есть и альтернативный вариант использования той же «платформы» молекулярных генно-инженерных технологий, при котором сама последовательность ДНК остается неизменной, что намного повышает безопасность методики.
Речь идет об эпигеноме – совокупности химических «меток» на ДНК и гистоновых белках, которые участвуют в упаковке ДНК в ядре и считывании с нее генетической информации. Такие эпигенетические изменения, не затрагивающие структуру ДНК, участвуют в регулировке работы генов, т.е. могут их «включать» и «выключать».
Удалять или добавлять такие химические метки (например, метильные группы -СН3) можно с помощью специальных препаратов – в частности, уже существуют противораковые лекарства с таким действием. Но их использование очень ограничено, так как они неизбирательно действуют сразу на многие гены, что приводит к серьезным побочным эффектам.
Однако избирательной, точно направленной можно сделать процедуру редактирования эпигенома! Для этого к модифицированной версии системы CRISPR/Cas присоединяют регуляторные молекулы, которые сами клетки используют для «включения» или «выключения» нужного гена. Такая система отыщет нужное место в последовательности ДНК, однако не будет его разрезать. Вместо этого прикрепленные эффекторные молекулы прицельно добавят или удалят химические метки на ДНК или гистонах, меняя работу целевого гена.
Исследования, проведенные в последние годы на лабораторных мышах, доказали, что редактирование эпигенома потенциально более безопасно, чем последовательности ДНК. При этом конечный результат не будет отличаться. Ведь не важно, удалили вы из генома «плохой» ген физически или только его «отключили» – опасный белковый продукт нарабатываться с него в любом случае не будет.
Более того: при необходимости с помощью эпигеномного редактирования можно получить более мягкий эффект – немного повысить или понизить активность гена. И если что-то пойдет не так, то процесс можно легко обратить вспять.
Что касается конкретных методических наработок, то на данный момент перспективной представляется доставка редактора эпигенома проверенным способом – с помощью векторов на основе аденовирусов. Такие векторы давно используют в генной терапии для доставки ДНК в клетки, хотя у них есть недостатки, например, высокая стоимость и риск побочных эффектов.
Еще один вариант – использовать липидные наночастицы как носители молекул РНК, на основе которых сами клетки будут производить молекулярные компоненты редактора эпигенома. Тогда эти конструкции будут работать в клетках лишь только в течение короткого времени, что с меньшей вероятностью вызовет иммунный ответ или внесет изменения в эпигеном в неправильных местах. Такие наночастицы считаются безопасными, особенно после того, как их использовали для доставки мРНК-вакцин против COVID-19.
До экспериментов по редактированию эпигенома на людях пока дело не дошло. Но успехи в исследованиях на лабораторных животных дают надежду, что и редактирование эпигенома человека когда-нибудь станет обычным делом.
Фото: https://pixabay.com
: 08.06.2022 
