: 11.03.2025

Новости в борьбе с ожирением: у Оземпика и его аналогов может появиться конкурент без «побочек»

Регуляция биологических процессов очень сложна. К примеру некоторые биологически активные молекулы «спрятаны» в более длинных и биологически инертных. При необходимости, в ответ на изменения в молекулярном окружении такие молекулы расщепляются ферментами на более мелкие и уже «рабочие». Вариантов расщепления, как и его конечных активных продуктов, может быть несколько, и они могут различаться в разных тканях организма.

Так, белки-прогормоны расщепляются до пептидных гормонов – небольших органических молекул из менее сотни аминокислот, регулирующих множество сложных биологических процессов. В частности, они отвечают за энергетический гомеостаз, что делает их привлекательными мишенями для модуляции ожирения.

Ярким примером служит глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), который стимулирует выработку гормона инсулина и снижает уровень сахара в крови. Клеточный рецептор GLP-1 может связываться с искусственным аналогом этого гормона (агонистом), роль которого играет семаглутид, который производится биотехнологическим методом. Применение этого препарата приводит к подавлению аппетита и снижению массы жировой ткани и веса тела в целом.

Известные биологически активные пептиды были впервые выделены непосредственно из эндокринных органов. К примеру, тот же инсулин и еще один регулятор обмена углеводов – глюкагон, были получены из экстрактов поджелудочной железы, а регулирующий аппетит нейропептид Y – из экстрактов головного мозга. Но такие пептиды присутствуют в организме в очень низких концентрациях, а еще их трудно отличить от продуктов деградации белков. Поэтому обнаружить и охарактеризовать новый пептидный гормон – сложная задача.

Исследователи из Стэнфордского университета (США) подошли к проблеме с другой стороны. Используя новые информационные технологии, они изучили продукты работы фермента, участвующего в образовании многих пептидов, включая GLP-1, – нейроэндокринной конвертазы 1/3 (PCSK1/3). Есть предположения, что этот фермент участвует в образовании и других пептидов, регулирующих пищевое поведение, так как известны его генетические варианты, связанные с перееданием.

Для распознавания типичных участков расщепления PCSK1/3 исследователи разработали компьютерный алгоритм Peptide Predictor. Они брали во внимание только белки, секретируемые через внешнюю мембрану клетки, которые к тому же имели не менее четырех потенциальных участков расщепления. Все это сузило поиск до 373 прогормонов, а алгоритм предсказал, что фермент PCSK1/3 может расщепить их на 2683 уникальных пептида. Из последних была выбрана сотня пептидов, которые с большой вероятностью могли быть биологически активны в головном мозге.

Способности потенциальных гормонов были протестированы на культуре двух линий нейрональных клеток. В результате среди них нашелся один пептид, названный BRP, который по активности в несколько раз превышал GLP-1!

Исследователи протестировали действие BRP сначала на обычных лабораторных мышах и на карликовых свиньях, которые по своей физиологии похожи на человека. Выяснилось, что внутримышечная инъекция этого пептида перед кормлением снижала потребление пищи в течение следующих 3 часов. В дальнейшем ежедневные инъекции BRP в течение 2 недель получали мыши с ожирением, в результате чего их вес снизился на 3 г, причем почти полностью за счет жира. Контрольные животные за тот же период набрали около 3 г веса.

Дальнейшие исследования показали, что BRP активирует молекулярные пути, в которых не задействованы GLP-1 или семаглутид. Похоже, что он обеспечивает более целенаправленный подход к снижению массы тела, действуя только через структуры центральной нервной системы. Такие, как гипоталамус – центр вегетативной нервной системы, регулирующий множество процессов, включая аппетит и обмен веществ.

И это большое достоинство, поскольку рецепторы, на которые действует семаглутид, находятся не только в головном мозге, но и в кишечнике, поджелудочной железе и других тканях, поэтому препарат вызывает такие эффекты, как тошнота и запор. BRP не должен обладать такими побочными действиями.

Исследователи планируют более детально изучить молекулярные механизмы работы BRP. И если он докажет свою эффективность для человека, попытаться пролонгировать его действие в организме, чтобы обеспечить удобный график приема.

Фото: https://foto.wuestenigel.com

Публикации по теме:

Тяжелая ноша. Ожирение как медицинская проблема

Cахарный диабет – эволюционная ловушка?

Популярный препарат от сахарного диабета и ожирения защитит сердце и почки

: 11.03.2025