«Микробная» диагностика и терапия COVID-19

Течение новой коронавирусной инфекции COVID-19 варьирует от бессимптомного до очень тяжелого, со смертельным исходом. Поиск биомаркеров, позволяющих заранее предсказать характер болезни у конкретного пациента, привел ученых к кишечному микробиому – сообществу микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте и выполняющих для нас много полезной «работы», включая стимуляцию иммунитета. Выявление взаимосвязей между тяжестью заболевания и особенностями кишечной микрофлоры позволяет рассматривать последнюю в качестве потенциальной мишени для специфической противовирусной терапии

Все знают, что при COVID-19 в первую очередь страдают органы дыхания. Однако у некоторых пациентов проявляются и желудочно-кишечные симптомы, а сам возбудитель обнаруживается в фекалиях. Кроме того, как показывает практика, риск тяжелого течения болезни и смерти от этой вирусной инфекции наиболее велик у людей с заболеваниями, ассоциированными с воспалением кишечника, повышенной проницаемостью его стенок и снижением разнообразия кишечного микробиома. Примером могут служит пациенты с ожирением и сахарным диабетом.

Как известно, нарушение микробного баланса в кишечнике (так называемый дисбиоз, или дисбактериоз) связано с развитием ряда патологий, и не только самого кишечника: хроническими заболеваниями почек, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми, аутоиммунными и нейродегенеративными заболеваниями. И то, что в последнее время появляется все больше исследований, авторы которых говорят о взаимосвязи между составом кишечного микробиома и тяжестью течения COVID-19, вполне закономерно. Правда, все еще остается неясным, что в данном случае является причиной, а что – следствием.

Прежде чем перейти к конкретным результатам и выводам новых работ, напомним, что кишечная микрофлора не только участвует в переваривании пищи и синтезирует биологически активные вещества, но и обеспечивает иммунологическую толерантность клеткам стенки кишечника, не позволяя им избыточно реагировать на чужеродные молекулы-антигены, а также подавляет патогены, включая те же вирусы. В целом же желудочно-кишечный тракт можно назвать нашим самым крупным иммунологическим органом, так как именно в нем сосредоточено около 70–80% всех иммунных клеток. И иммунный гомеостаз (постоянство состояния) кишечника достигается за счет взаимодействия и координации его врожденного и адаптивного иммунитета.

Патогенез COVID-19 во многом связан с дисфункцией иммунного ответа, и в первую очередь с развитием каскада воспалительных реакций, ведущих к поражению самых разных органов. Согласно одной из гипотез, именно дисбиоз кишечника может подтолкнуть иммунную систему к такому неадекватному гипертрофированному ответу, а «правильный» микробиом, напротив, защитить ее благодаря своему влиянию на иммунные клетки. Теоретически это открывает возможность оказывать системное противовирусное действие с помощью воздействия на кишечный микробиом, а также использовать особенности последнего в качестве прогностических маркеров.

В легких – органе, преимущественно поражающемся при COVID-19, также имеется свой микробиом, и его особенности напрямую могут влиять на течение болезни. Кроме того, на процессы в легких может воздействовать и кишечная микробиота, но уже косвенно: либо через свои метаболиты, которые служат иммуномодулирующими сигналами, либо через определенным образом «настроенные» иммунные клетки

Судя по анализу состава кишечной микрофлоры больных COVID-19, у них наблюдается уменьшение разнообразия бактерий, при этом микробиом обогащается условно-патогенными микроорганизмами, а число полезных снижается.

Так, с более тяжелым течением заболевания ассоциированы бактерии Coprobacillus cateniformis, которые активируют клеточный рецептор ACE2, использующийся коронавирусом для проникновения в клетку, а также виды патогенных клостридий (Clostridium hathewayi и C. ramosum).

Противоположное, позитивное действие на ход болезни оказывают бактерии Faecalibacterium prausnitzii – одни из наиболее распространенных и важных симбиотических участников кишечной микробиоты человека, обладающие противовоспалительными свойствами, а также Alistipes onderdonkii, участвующие в поддержании иммунного гомеостаза кишечника. Отрицательная связь между вирусной нагрузкой SARS-CoV-2 и численностью бактерий обнаружена и для нескольких видов Bacteroides, представителей нормальной микрофлоры кишечника человека. У мышей эти бактерии снижали количество рецепторов ACE2 в клетках кишечника и таким образом предотвращали инфицирование их SARS-CoV-2.

На сегодняшний день инструмент оценки риска смертности для пациентов с COVID-19 включает восемь параметров: возраст, пол, сопутствующие заболевания, частоту дыхания, уровни сатурации кислорода, мочевины и C-реактивного белка, а также степень ясности сознания. Эта система оценки позволяет определить риски с точностью 79%. Другими словами, с ее помощью нельзя заранее предсказать летальный исход у двух-трех человек из десяти погибших.

В недавно опубликованном препринте ученые на основе изучения миробиома 69 пациентов с тяжелой и умеренной формой COVID-19 показали, что по составу микрофлоры кишечника и полости рта можно предсказать смертельно опасную форму COVID-19 с точностью 92% и 84%, соответственно. Если же эти данные объединить с клиническими параметрами, то точность прогноза повышается до 96,36%.

В качестве прогностических индикаторов исследователи предлагают использовать два вида бактерий, численность которых у пациентов с заболеванием умеренной тяжести снижена, а с тяжелой формой – увеличена. Это энтерококк фекальный (Enterococcus faecalis), характерный для нормофлоры кишечника, и обитатель полости рта Porphyromonas endodontalis, которого относят к пародонтопатогенным бактериям.

Сенная палочка Bacillus subtillis в последние годы рассматривается как один из самых перспективных пробиотиков, способствующий усилению неспецифического и специфического иммунитета (Савустьяненко, 2016). Фото felixtsao

Пребиотики – вещества, которые избирательно обеспечивают комфортную среду для роста и размножения бактерий. Например, отруби, пищевые волокна, инулин, полидекстроза. Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые способствуют поддержанию правильного микробного баланса. По некоторым данным, пробиотики взаимодействуют с иммунными клетками и таким образом поддерживают иммуногенный гомеостаз желудочно-кишечного тракта

Можно ли повлиять на микробиом с целью профилактики и лечения COVID-19? Можно – с помощью пробиотиков и пребиотиков. К примеру, имеются данные о высокой эффективности (правда, пока «в пробирке») пробиотика Enterococcus faecium в отношении других коронавирусов, а также лакто- и бифидобактерий в отношении других распространенных инфекций верхних дыхательных путей.

Кроме того, пробиотики могут помочь выправить дисбиоз, вызванный приемом антибиотиков, которые широко использовались в начале вспышки COVID-19. Сейчас ВОЗ настойчиво не рекомендует использовать антибиотикотерапию у пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести в случае, когда нет подозрения на присоединенную бактериальную инфекцию.

Ключевое влияние на разнообразие микробиоты кишечника оказывает характер питания, а также режим сна. Высокий уровень потребления животных белков, насыщенных жиров, сахара и соли стимулирует рост патогенных бактерий. Обратный эффект оказывает разнообразная, сбалансированная диета, богатая злаками, бобовыми, фруктами и овощами, которая содержит сложные полисахариды, ненасыщенные жиры, витамины и микроэлементы. Именно такое питание рекомендуется пациентам с легкой или бессимптомной формой COVID-19.

Сообщений об использовании пробиотиков в качестве дополнительной терапии для лечения COVID-19 пока нет, так как в ее пользу имеются пока лишь косвенные доказательства. Тем не менее ученые и клиницисты исследуют этот вопрос, оценивая роль различных штаммов пробиотиков в снижении вирусной нагрузки, и даже задумываются о проведении больным COVID-19 фекальной трансплантации – терапевтической процедуры, которая в нашей стране еще не получила широкого распространения.

Список литературы по теме:

1. Hu J, Zhang L, Lin W et al. Review article: Probiotics, prebiotics and dietary approaches during COVID-19 pandemic. Trends Food Sci Technol. 2021;108:187-96.

2. Nejadghaderi SA, Nazemalhosseini-Mojarad E, Asadzadeh Aghdaei H. Fecal microbiota transplantation for COVID-19; a potential emerging treatment strategy. Med Hypotheses. 2020;147:110476.

3. Rajput S, Paliwal D, Naithani M et al. COVID-19 and Gut Microbiota: A Potential Connection. Indian J Clin Biochem. 2021:1-12.

4. Ward DV, Bhattarai S, Rojas-Correa М et al. The Intestinal and Oral Microbiomes Are Robust Predictors of COVID-19 Severity the Main Predictor of COVID-19-related Fatality. Preprint. Posted January 06, 2021.

5. Yeoh YK, Zuo T, Lui GC et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut. 2021.

: 11.02.2021