: 16.07.2024
Коррекция кишечной микробиоты – для более безопасной пересадки костного мозга
Одно из самых тяжелых осложнений при пересадке донорских клеток и органов – реакция «трансплантат против хозяина» – зависит в том числе от состава кишечного микробного сообщества пациента. И кажется, ученые нашли способ безопасно и эффективно нормализовать микробиоты таких пациентов
Пересадка донорских клеток бывает жизненно необходима при некоторых заболеваниях системы кроветворения: онкологических, генетических и апластических (с угнетением кроветворной функции костного мозга). В этом случае речь идет о пересадке гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток костного мозга. Распространенное осложнение процедуры пересадки костного мозга – реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), при которой созревшие донорские лимфоциты распознают клетки и ткани реципиента как «чужие» и атакуют их.
Известно, что на возникновение такой реакции значительное влияние оказывает состояние микробиоты (сообщества микроорганизмов) кишечника пациента. При его нарушениях (дисбактериозе) некоторые обычно безвредные симбиотические бактерии приобретают патогенные свойства и принимают непосредственное участие в развитии основного заболевания.
К таким бактериям относятся, к примеру, инвазивные штаммы кишечной палочки (Escherichia coli) при болезни Крона, клостридии (Clostridium ramosum) при ожирении и сахарном диабете. Типичный пример – энтерококки (Enterococcus faecalis и E. faecium), которые способствуют развитию болезней у пациентов с пересаженным костным мозгом и демонстрируют высокий уровень множественной антибиотикоустойчивости.
Эффективных и безопасных методов нормализации микробиома у людей с РТПХ нет. Из-за ослабленного иммунитета этих больных трансплантация фекальной микробиоты считается опасной, а антибиотики могут усугубить проблему, попутно уничтожив и полезные бактерии.
Недавно японские ученые проанализировали кишечный микробиом 46 пациентов с заболеваниями крови, которым был пересажен костный мозг. В 65% образцов более четверти всего микробиома составили энтерококки – как правило, это были случаи заболевания острым лейкозом. Также оказалось, что преобладание энтерококков (в частности, E. faecalis) является фактором риска развития РТПХ и связано с более высокими показателями смертности среди пациентов, перенесших трансплантацию.
Как выяснилось, «в пробирке» штаммы фекального энтерококка оказались чувствительны к антибиотикам. На основе анализа генетических особенностей этих патогенов ученые предположили, что они выживают при антибактериальной терапии не благодаря генам лекарственной устойчивости, а за счет формирования так называемых биопленок – прикрепленных к поверхности, хорошо защищенных и структурированных бактериальных скоплений, практически не поддающихся лекарственному воздействию.
Однако изучение бактериальных геномов позволило не только установить причину «неуязвимости» патогенов, но и найти средство борьбы с ними. В геномных последовательностях энтерококков были обнаружены профаги – фрагменты геномов бактериофагов (вирусов бактерий).
Известно, что зараженная фагами бактерия превращается в «фабрику» по производству вирусного потомства, а затем погибает, выпуская на свободу новых бактериальных «убийц». При этом действие тех или иных бактериофагов обычно очень специфично и направлено на конкретные виды и штаммы патогена – на использовании таких вирусов основан один из видов антибактериальной терапии.
Фрагменты бактериофагов, встроенные в геноме E. faecalis, вероятно, появились там в результате долгих лет параллельной эволюции и взаимодействия между этими микроорганизмами. Обнаруженные профаги кодировали ферменты эндолизины, которые растворяют клеточную стенку зараженных бактерий, высвобождая потомство бактериофагов в конце цикла размножения. По сравнению с антибиотиками такие ферменты обладают более высокой специфичностью, быстрее уничтожают бактерии-мишени и способны эффективно воздействовать на биопленки.
Чтобы экспериментально проверить действие эндолизинов, исследователи наработали эти ферменты, используя в качестве матрицы геномную ДНК штамма E. faecalis, полученного от пациентов.
«В пробирке» фермент продемонстрировал антибактериальную активность в отношении фекальных энтерококков и успешно уничтожал биопленки, сформированные этими бактериями. Лечение эндолизином лабораторных мышей с индуцированной РТПХ приводило к подавлению этой реакции, значительному снижению численности патогенов в фекалиях и снижению смертности. Аналогичные результаты были получены в экспериментах на мышах, которым подсадили кишечную микрофлору с преобладанием энтерококков от участников исследования.
Судя по результатам исследования, найденный фермент теоретически может быть использован при лечении острой реакции «трансплантат против хозяина» у человека. Теперь осталось проверить, насколько новый терапевтический подход окажется эффективен у реальных больных.
Публикации по теме:
Нас много. Микробиота современного человека
Как управлять микробами, когда они управляют нами
Правда о фаготерапии, или памятка врачу и пациенту
Вирусы и бактерии – великое противостояние
Фото: https://www.wikidoc.org
: 16.07.2024 
