: 23.04.2025

Процесс «самопоедания» нейронов – потенциальная мишень для антидепрессантов

Есть данные, что в развитии психических расстройств, связанных с хроническим стрессом, участвует такой клеточный процесс, как аутофагия («самопоедание»). Речь идет об утилизации поврежденных или стареющих клеток, клеточных органелл, отдельных аномальных белков и других макромолекул путем их поглощения аутофагосомами – особыми сферическим структурами с двухслойными мембранными стенками. Этот клеточный «мусор» транспортируется в лизосомы, еще одни клеточные структуры, где он и «переваривается» с помощью гидролитических ферментов.

Чтобы оценить на клеточном и молекулярном уровне связь аутофагии со стрессом, а также с приемом антидепрессантов, исследователи из Китая провели серию экспериментов на лабораторных мышах, подвергавшихся действию стандартных острых или хронических стрессоров (ограничение подвижности, скучивание и т.п.). Уровень аутофагической активности в нескольких областях мозга животных определяли по динамике некоторых белков-маркеров, а также с использованием генно-инженерных инструментов.

Самые важные из полученных результатов были связаны с латеральным ядром поводка (lateral habenular nuclei, или lateral habenula) – группой нейронов, относящейся к эпиталамусу, одной из структур промежуточного мозга. Хабенула выступает в качестве центра, который получает ценностную, сенсорную и зависимую от опыта информацию от лимбической системы, а сам, в свою очередь, воздействует на различные системы среднего мозга, регулируя мотивационные, когнитивные и двигательные процессы.

Эта мозговая структура является одной из наиболее уязвимых к стрессу: известно, что хронический стресс изменяет работу хабенулы, нарушая клеточный гомеостаз и усиливая исходящие от нее возбуждающие сигналы, опосредуемые глутаматными рецепторами.

Как выяснили исследователи, острый стресс приводит к активации аутофагии в хабенуле мышей, а хронический стресс, напротив, подавляет ее. Объяснить этот эффект можно в рамках модели стресса как общего адаптационного синдрома, предложенной Г. Селье, согласно которой в развитии стресса есть три стадии: тревоги, сопротивления и истощения.

В хабенуле аутофагия активируется «по требованию» в первой, тревожной фазе, а затем усиливается, подавляя избыточную активность нейронов путем разрушения глутаматных рецепторов. Регистрирование синаптической активности (межклеточной передачи нервного импульса по отросткам нейронов) подтвердило, что усиление аутофагии действительно нормализует работу нейронов в этой области.

Во время поздней фазы стресса возможности дальнейшей активации аутофагии исчерпываются, происходит ее подавление. Рост синаптической активности приводит к гипервозбуждению нейронов, наступает фаза истощения, дезадаптация – развивается депрессия.

Ученые также выяснили, что активация аутофагии в хабенуле при остром стрессе происходит с помощью фермента АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) – одного из ключевых регуляторов энергетического баланса в клетке. А хронический стресс тормозит аутофагию через активацию фермента mTOR-киназы – еще одного регулятора, отвечающего за экономию энергии.

У мышей с «выключенными» генами, связанными с аутофагией в нейронах хабенулы, исследователи увидели признаки депрессии. Если же таким животным непосредственно в хабенулу вводился пептид-активатор аутофагии, то их поведение, в том числе в случае развившегося хронического стресса, нормализовалось.

С практической точки зрения наиболее важные результаты были получены при изучении влияния антидепрессантов на аутофагию в хабенуле экспериментальных мышей – животной модели депрессии, вызванной хроническим стрессом.

Оценивались два лекарства: пароксетин – классический препарат группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), и кетамин – известное средство для наркоза в медицине и ветеринарии, у которого не так давно были обнаружены свойства быстродействующего антидепрессанта. Оба эти препарата избирательно усиливали аутофагию в хабенуле мышей, а введение белка-ингибитора этого процесса нивелировало их антидепрессивный эффект.

На основе полученных данных можно сделать вывод, что аутофагия в хабенуле является общей мишенью для антидепрессантов. Целенаправленное воздействие на этот процесс может привести к созданию новых, более эффективных препаратов.

Фото: https://commons.wikimedia.org

Публикации по теме:

Смерть ради жизни, или Терапевтический потенциал «клеточного самоубийства»

Депрессия на острие науки

Лекарства от старения, и Где они обитают

Раскрыт механизм действия кетамина как самого быстрого антидепрессанта

: 23.04.2025