: 13.07.2022

Академик В. И. Коненков: «Иммунитет у каждого свой»

Для меня медицина – естественный выбор. Отец окончил медицинский институт в 1942 г. и сразу попал на фронт военным врачом. После войны служил в разных военных гарнизонах, и в наш круг общения входили в основном представители его профессии. Старшая сестра, двоюродный брат также стали врачами. Я и не мыслил себя в иной профессии. Другое дело – определение своего пути: стать практикующим врачом или ученым?

Этот выбор я сделал в годы студенчества в Новосибирском медицинском институте. Первый интерес к своей нынешней специальности (раньше она называлась «иммунология», в теперь, более широко, «клеточная биология») почувствовал, наверное, уже на третьем курсе. В рамках специальности «Патологическая физиология» нам прочли краткий курс иммунологии, где мы впервые услышали, что у таких процессов, как воспаление, которые тогда описывались в общем виде, без конкретики, имеется материальная основа в виде различных клеточных популяций, связанных очень сложными межклеточными взаимодействиями. Другими словами, появилось то, что можно было увидеть, измерить, проанализировать, на что можно было повлиять. И это был важный прорыв, во многом определивший дальнейшее развитие клеточной биологии.

Так что, начав с разных научных кружков при кафедрах института, к моменту окончания вуза я уже работал на кафедре внутренних болезней под руководством академика Влаиля Петровича Казначеева, а также в лаборатории будущего академика Вадима Петровича Лозового в Институте клинической и экспериментальной медицины (ИКЭМ) СО АМН СССР, где занимались вопросами клеточной биологии и иммунологии.

Эта лаборатория привлекла мое внимание редким для того времени сочетанием фундаментальных исследований (работа с клеточными культурами, оценка функциональной активности клеток, изучение межклеточных взаимодействий и действия регуляторных факторов и т. п.) с глубоким клиническим анализом течения патологического процесса у человека, включая оценку вклада наследственности, эффективности различных методов лечения и т. п. Одну половину рабочего дня я работал в стерильном боксе с культурами клеток пациента, другую – у его постели. Это дало уникальный опыт самостоятельной работы в научной медицине.

Именно Вадима Петровича я считаю своим первым учителем в профессии. После окончания вуза он пригласил меня на постоянную работу в ИКЭМ, из которого позже выделился Институт клинической иммунологии СО РАМН.

Молекулярный бум

До начала 1970-х гг., когда началось формирование Сибирского отделения Академии медицинский наук СССР, вся медицинская наука в Сибири концентрировалась на кафедрах медицинского института, его ректором был академик Казначеев. У преподавателей, много сил отдавали студентам, времени на занятия наукой практически не оставалось. И Влаиль Петрович настоял на организации профессиональных медицинских научных учреждений, первым из которых стал ИКЭМ. Эти организации стали работать в тесном контакте с биологическими институтами новосибирского Академгородка, что способствовало развитию их профессиональной деятельности.

Так сибирская медицинская наука встретила 1980-е гг., на которые пришелся второй скачок развития клеточной биологии. Это было время появления метода ПЦР (полимеразная цепная реакция, позволяющая умножать единичные фрагменты ДНК) и моноклональных антител, потомков одного клеточного клона, которые можно использовать как для лечения, так и для детекции различных молекул. Другими словами, появились реальные инструменты для анализа структуры биологических молекул, в первую очередь белков, и генов, которые их кодируют. До этого мы могли изучать генетику только на уровне ее «отца» Грегора Менделя, оперировавшего лишь внешними признаками растений.

Благодаря новому инструментарию мы «увидели» рецепторы, которые воспринимают регуляторные сигналы, научились «привязывать» к молекулам метки, чтобы отслеживать их путь в организме, узнали, какие вещества с какими структурами и клетками связываются. Этот методический прорыв дал старт целому ряду новых научных направлений: молекулярной биологии, иммуногенетике, фармакогенетике и др.

Иммунитет у каждого свой

Что касается меня, то началом моей профессиональной деятельности стала работа в комплексных экспедициях на Таймыр, которые организовывал академик Казначеев для изучения проблем адаптации к тяжелым северным условиям европеоидного населения, мигрировавшего из средней полосы России. Уже было известно, что реакция на «север» у людей разная: кто-то приспосабливался легко, кто-то начинал болеть и уезжал.

Нужно заметить, что термин «иммунитет» тогда существовал в очень обобщенном виде, было даже понятие «общая иммунологическая реактивность человека». Но когда мы начали работать, стали понимать, что каждый человек реагирует по-разному и на экстремальные условия, и на инфекции, и на появление опухолей. А это значит, что и иммунитет у каждого свой, причем устойчивость к одной инфекции не гарантирует устойчивость к другой.

Так мы пришли к следующему выводу: в основе различного реагирования иммунной системы лежат генетические факторы. Это были научные предпосылки к развитию того, что сегодня называют персонализированной медициной.

Наши зарубежные коллеги сделали аналогичный вывод, опираясь на исследования в области онкологии. Почему у одного человека развивается рак легкого, а у другого – рак желудка? Почему одни не заболевают раком до 99 лет, а другие умирают уже в 40 лет? Очевидно, что в основе этого лежит наследственность. В ходе первых экспериментальных работ и мы, и наши зарубежные коллеги показали, что мыши различных генетических линий отличаются друг от друга по комплексу генов, которые контролируют иммунный ответ, и по реакции на различные воздействия. Одни мыши болеют раком, у других развивается синдром, напоминающий системную красную волчанку, у третьих начинается ожирение, у четвертых – состояние, подобное сахарному диабету.

Таким образом, генетические факторы оказывают существенное влияние на состояние иммунной системы, которое и определяет устойчивость человека к различным факторам, в том числе к условиям Крайнего Севера. И наши последующие работы на севере были связаны с изучением эволюционных приспособлений малочисленного коренного монголоидного населения: долган и нганасан на Таймыре, эвен и эвенков на Чукотке, коренного населения Тувы и Алтая.

Позже, на рубеже 1980–1990-х гг., когда широко обсуждалась тема воздействия на людей ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне, мы занялись изучением населения этого региона. Уровень выбросов при испытаниях был такой, что люди годами жили в условиях повышенного радиационного фона. В результате кто-то страдал онкологическими заболеваниями, а другие переносили воздействие радиации без видимых проблем со здоровьем. И здесь мы вновь увидели, что люди различаются по иммунному ответу.

Примерно в то же время американский ученый Пол Ичиро Терасаки разработал метод, позволяющий с помощью набора реагентов определить структуру генов иммунного ответа у конкретного человека. Занимаясь этой проблемой, мы нашли много различий, которые определяют реакции человека на переселение в район Крайнего Севера или на воздействие радиации.

От иммуногенетики – к пересадке органов

Бурное развитие иммуногенетики совпало с бумом в далекой, казалось бы, области – трансплантации органов и тканей. Хирурги к тому времени научились виртуозно пересаживать мельчайшие нервы и сосуды, но реакция отторжения неизбежно приводила к катастрофе. Выяснилось, что иммунная система человека реагировала на белки донора, что и породило проблему подбора донора и реципиента.

Я организовал первую в Сибири лабораторию клинической иммуногенетики, которую до сих пор возглавляю. В те годы она была единственным центром в Сибири, где проводилось так называемое типирование доноров и реципиентов. Работали в сотрудничестве с центром трансплантологии на базе областной больницы, где проводились операции. Позже такой центр появился на базе Клиники Мешалкина, и мы помогали им подбирать доноров и реципиентов.

Когда выяснилось, что единственный способ победить злокачественные новообразования крови – это трансплантация клеток костного мозга, начала развиваться онкогематология. Проблема совместимости тканей, которая в этом случае носит международный масштаб, вылилась в создание национальных и международных регистров по подбору доноров. Сейчас мы работаем с благотворительными фондами, помогающими создавать эти регистры.

Вот так от вопросов адаптации мы перешли к теме пересадки органов. И, я считаю, это абсолютно правильно, что наша работа стала двигаться в сторону практической медицины. Здесь нужно добавить, что в отличие от других дисциплин срок внедрения результатов медицинской науки в практику довольно длинный. Давно ли мы начали говорить по мобильному телефону? А сейчас он есть в кармане у каждого. Медицина более консервативная в этом плане. Но это и правильно: сломанный телефон можно заменить, а вот если ты неправильно лечил пациента…

Медицина оперирует более длительными периодами наблюдения за результатами внедрения своих инноваций. Мы должны годами следить за последствиями введения лекарственного препарата, пересадки органа. Внедрение новых медицинских технологий идет, с одной стороны, быстро, поскольку потребность в них высока. С другой стороны, принцип медицины «не навреди» остается ключевым.

Генно-инженерные препараты: эффективно, но дорого

В наши дни ни одна клиника, ни один научный коллектив, каким бы талантливым он ни был, не может быстро осуществить необходимый объем исследований по безопасности и эффективности новых медицинских разработок. Но если одновременно несколько десятков клиник из разных стран начинают по единым клиническим критериям исследовать эффективность одного препарата для конкретной болезни, то через год-два можно подводить итоги на выборке в тысячи пациентов. Это позволяет делать выводы, опираясь на принципы доказательной медицины. Поэтому наш институт активно участвует в многоцентровых клинических исследованиях лекарственных препаратов.

В последние десятилетия в клинической практике начали использоваться так называемые генно-инженерные препараты (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, анакинра и др.), действующим началом которых являются моноклональные антитела к молекулам цитокинов – небольших сигнальных молекул, активирующих воспалительные процессы, или к их рецепторам на клеточных мембранах. Эти препараты обладают несомненными достоинствами ввиду их высокой эффективности в лечении онкологических и ревматических болезней, но у них есть существенный недостаток – очень высокая стоимость.

Бюджет ни одной страны не может выдержать подобные расходы – миллионы на лечение каждого такого пациента. Это поставило вопрос о разработке достоверных критериев отбора пациентов, ведь, чтобы назначить препарат, который стоит миллионы рублей, нужна уверенность в его эффективности. Наши исследования показали, что иммуногенетическое изучение полиморфизма (многообразия) генов, кодирующих цитокины, к которым производятся терапевтические моноклональные антитела, позволяет оценить их эффективность еще до начала терапии.

Так, наша серия иммуногенетических исследований реакций человека на лекарственные воздействия при заболеваниях суставов и злокачественных опухолях показала, что один и тот же препарат для одного пациента оказывается эффективным, для другого – нет, а у третьего могут появиться нежелательные последствия. Данные относительно этих генетических критериев мы открыто публикуем, и задача современного врача – использовать их, чтобы изначально распределить таких больных по группам и правильно назначить лекарство.

Из лаборатории – пациентам

С самого начала наш НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, который я возглавлял десять лет, занимался в основном анатомическими исследованиями в области сосудистых сетей, т. е. морфологией, изменениями структуры органов, тканей, клеток. Я же пришел из НИИ фундаментальной и клинической иммунологии, где мы работали главным образом с функциями клеток. И здесь нам удалось реализовать общий подход, который я назвал функциональной морфологией. С его помощью мы научились определять, на какой стадии функциональной активности находятся клетки тех или иных органов и тканей.

С использованием таких методик мы далеко шагнули в направлении изучения лимфатической системы, которую до этого оценивали исключительно по структуре ее органов и сосудов. С помощью моноклональных антител, меченых самыми разными метками (флуоресцентные, радиоактивные, иммуноферментные и др.), нам удалось узнать много нового о лимфатической системе как таковой и всех сосудистых сетях в целом.

Например, мы практически нашли лимфатическую систему глаза. Есть такое заболевание – глаукома, при котором нарушается отток внутриглазной жидкости, что приводит к атрофии зрительного нерва, и человек постепенно слепнет. Оказалось, в основе развития этой патологии лежит нарушение оттока лимфы. На сегодня нам удалось разработать иммуногенетические критерии развития ряда глазных болезней: не только глаукомы, но и диабетической ретинопатии, раннего развития возрастной макулодистрофии. Эти результаты успешно применяют в работе наши коллеги – офтальмологи из Международного научно-технического центра микрохирургии глаза им. академика С. Н. Федорова.

Много выполнено работ по лимфедеме – заболеванию, при котором из-за нарушения оттока лимфы возникают сильнейшие отеки конечностей (в народе это заболевание называют слоновостью). Такое состояние может быть связано с генетическими факторами или являться следствием хирургических операций. Определить, у каких пациентов высок риск таких осложнений, позволяют генетические маркеры. Результаты этих исследований применяются в клинике нашего института. Сейчас наш Центр клинической лимфологии – единственный в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах, где получают специализированную медицинскую помощь пациенты с этой врожденной или приобретенной патологией.

Самая важная задача – медицинская помощь людям

Мы достигли определенных успехов в изучении собирающих тканевую жидкость корней лимфатической системы, которые начинаются в коже и соединительной ткани и пронизывают все органы. При определенных обстоятельствах возникает так называемое системное заболевание соединительной ткани. Яркие примеры – ревматоидный артрит, системная красная волчанка.

Эти заболевания развиваются при сочетании генетической предрасположенности и действия до сих пор неизвестных факторов внешней среды. Воспалительный процесс, развивающийся в соединительной ткани, которая окружает капиллярные и сосудистые сети кровеносной и лимфатической систем, приводит к развитию тканевых отеков и тканевой гипоксии, индуцирующей продукцию провоспалительных цитокинов. Таким образом возникает порочный круг: текущий воспалительный процесс поддерживает сам себя.

Сочетание противовоспалительных и ангиопротективных препаратов в лечении таких пациентов дает хороший эффект. В нашей клинике в рамках Федерального центра антицитокиновой терапии мы используем новые дорогостоящие препараты на основе моноклональных антител к различным цитокинам и их рецепторам. Ранее эти препараты производились исключительно зарубежными фирмами-гигантами, однако в последние годы появились и отечественные препараты с аналогичными достоинствами и недостатками.

В отдельных случаях, когда пораженный сустав перестает работать, пациентам требуется помощь хирургов. Так в нашей клинике появилось травматологическое отделение, которое, по сути, занимается трансплантацией искусственных суставов нижних и верхних конечностей. По тому же принципу сочетания терапевтической и хирургической помощи работает отделение эндокринологии.

Нам удалось сделать качественный скачок и в развитии клеточных технологий лечения. Особенно ярко это проявилось в работе с кардиохирургами Новосибирского НИИ патологии кровообращения имени академика Е. Н. Мешалкина (ныне Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е. Н. Мешалкина).

В сотрудничестве с ними была разработана принципиально новая технология введения стволовых клеток, выделенных из костного мозга самого пациента, в сердечную мышцу в зону рубца после перенесенного инфаркта миокарда. Результат – достоверное снижение выраженности сердечной недостаточности. Эта реально работающая технология прошла клинические исследования и доказала свою эффективность. К сожалению, перестройка работы крупнейшего сибирского кардиохирургического центра временно приостановила развитие этой перспективной технологии, однако она опубликована и может применяться в любом хорошо оснащенном кардиологическом центре.

На мой взгляд, функция академических научных медицинских центров как раз и состоит в разработке новых медицинских технологий. К сожалению, их долгое тиражирование затрудняет дальнейший поиск. Но хотя медицинская наука – это святое, медицинская помощь населению – еще более важная задача.

Поэтому продолжает функционировать наша лаборатория клинической иммуногенетики, которая оказывает уникальную помощь по подбору доноров для трансплантации органов и тканей. Кроме того, мы помогаем системе здравоохранения региона проводить иммуногенотипирование пациентов с различной предрасположенностью к заболеваниям и реакцией на лекарственные препараты.

Наш институт небольшой, как и клиника (всего 115 коек). Но благодаря применению новых лекарственных препаратов, сочетанию хирургических и терапевтических подходов мы сумели выйти на довольно высокий уровень не только в научном мире, но и в практическом здравоохранении. Сейчас мы по большей части работаем в области высокотехнологичной медицинской помощи, оказываем помощь пациентам бесплатно. Я считаю, что такая модель – сохранение бесплатной медицинской помощи при тотальном переходе к платным медицинским услугам – тоже является нашим достижением.

Что касается развития медицинской науки в целом, то сейчас мы находимся на третьем этапе революции, начавшейся более полувека назад: мы научились менять структуру генов, делать вставки и удалять участки ДНК и таким образом вмешиваться в геном. В России подобные исследования, связанные с редактированием генома человека, сейчас проводятся в МГУ, Сколтехе, МФТИ. До Сибири подобные технологии дойдут, когда существенно снизится их стоимость вследствие массового тиражирования. Но когда это произойдет, сказать сложно.

В науке, как и в любом исследовательском процессе, происходит много случайных событий, которые направляют научные и технологические тенденции совершенно в другое направление. Наука – это международная деятельность. Сейчас ситуация с международными контактами ученых ухудшилась по известным причинам. Я слышал от своих коллег, что редакции некоторых международных научных журналов возвращают статьи из России «без рассмотрения». Наряду с этим я регулярно получаю от зарубежных коллег приглашения принять участие в рецензировании научных статей, редактировании тематических выпусков журналов, опубликовании подходящих по тематике глав монографий или публикации научных статей. В начале июня на сессии РАН мы избрали много иностранных членов, в том числе из США, Великобритании, Франции, Германии. Несмотря ни на что, международные контакты сохраняются, что очень важно: без такого обмена, без использования международных информационных баз данных всем нам будет тяжело.

Наука по сути интернациональна, и наша задача сейчас – не выпасть из мирового тренда научного развития, а остаться в нем существовать. В этом плане я оптимист, ведь недаром сказано: «все проходит».

Подготовлено на основе материала интервью, предоставленного пресс-секретарем НИИКЭЛ СО РАН Ольгой Лошкаревой

: 13.07.2022