• Читателям
  • Авторам
  • Партнерам
  • Студентам
  • Библиотекам
  • Рекламодателям
  • Контакты
  • Язык: English version
724
Антитела-многостаночники найдут единичные «мишени» на поверхности раковых клеток
Биология

Антитела-многостаночники найдут единичные «мишени» на поверхности раковых клеток

Наша иммунная система обычно успешно справляется с возникающими в организме раковыми клетками, так что мы этого даже не замечаем. Но иногда болезнь оказывается сильнее, и тогда иммунитету можно помочь – эту стратегию называют иммунотерапией рака. Недавно американские исследователи опубликовали три статьи, посвященные разработке эффективных двухкомпонентных антител, которые смогут решить одну из важных проблем лечения онкологических заболеваний 

Главный вопрос при терапии рака – как убить злокачественные клетки, не затронув здоровые? Задачу эту трудно решить, и именно поэтому противоопухолевые лекарства обычно имеют серьезные побочные эффекты.

Подобных недостатков лишены так называемые таргетные противоопухолевые препараты, прицельно уничтожающие раковые клетки. Дело в том, что разница между этими клетками и обычными может состоять лишь в точечной мутации (замены всего одной пары азотистых оснований) одного гена. Таргетные препараты повреждают клетки, несущие определенные генетические маркеры, избирательно подавляя функцию белков, кодируемых этими мутантными генами.

Но такие препараты удается сделать не всегда. К примеру, нет лекарства, избирательно воздействующего на вариант белков, кодируемых генами семейства RAS, мутации в которых есть почти у четверти онкобольных. Есть проблема и в отношении мутантного белка-супрессора опухоли p53, который инактивирован в подавляющем большинстве опухолей человека. Обычно таргетные лекарства подавляют работу мутантных белков, но что делать, когда развитие рака связано именно с подавлением его работы?

Белок-супрессор опухоли p53 человека (вверху) в комплексе с фрагментом ДНК

Выход из этой ситуации есть. Ведь помимо широко использующихся низкомолекулярных лекарственных веществ, в терапии рака используют антитела – белки, нацеленные на мишени-антигены, расположенные на поверхности опухолевых клеток. В качестве антигена обычно выступает тот белок, которого в нормальной клетке мало, а в раковой – много. Такая терапия эффективна, но поскольку такой антиген имеется и на поверхности здоровых клеток, они также попадают «под удар».

Подобный подход неприменим и когда белок-мишень находится внутри клетки, куда антитела не могут добраться, как в случае с вышеупомянутыми белками RAS и p53. Но выход есть и здесь: фрагменты внутриклеточных белков могут оказаться на поверхности клеток в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (HLA), что является частью иммунного процесса. Можно создать антитела, которые будут одновременно специфически связываться с «мутантными» белковыми фрагментами и Т-лимфоцитом. Таким способом удастся буквально свести вместе иммунную клетку и раковую, подлежащую уничтожению.

Т-лимфоциты окружают раковую клетку. © Alex Ritter, Jennifer Lippincott Schwartz and Gillian Griffiths, National Institutes of Health

Подобные биспецифичные антитела уже существуют. Например, препарат блинатумомаб, нацеленный на антиген CD19 на поверхности злокачественных В-лимфоцитов, который применяют для лечения В-лимфоцитарных опухолей. Но такая терапия обычно эффективна лишь при наличии на поверхности раковой клетки сотен и тысяч антигенов, как в случае CD19. А комплексов HLA с фрагментами внутриклеточных белков – всего лишь несколько штук на клетку.

И все-таки сейчас ученым удалось создать биспецифичные антитела, способные работать против раковых клеток с чрезвычайно низким числом целевых антигенов. Антитела, нацеленные на самый распространенный мутантный вариант белка p53, эффективно активируют Т-клетки, что приводит их к гибели как в клеточных культурах, так и у лабораторных мышей, которым прививали человеческую опухоль.

Правда, аналогичные антитела, но нацеленные на мутантный вариант белков RAS, показали хорошие результаты лишь в культурах клеток, но были недостаточно эффективны на животных. Исследователи надеются решить эту проблему.

Новый метод можно будет использовать и при Т-лимфоцитарном раке, который нельзя лечить препаратом с низкой специфичностью, как блинатумомаб, так как потеря здоровых Т-лимфоцитов, в отличие от B-лимфоцитов, ведет к тяжелой иммуносупрессии.

Ученым удалось нацелить биспецифические антитела только на один из 30 вариантов полипептидной «тяжелой» цепи T-клеточного рецептора (по строению этот белок аналогичен иммуноглобулину) на поверхности лимфоцита, присущий исключительно злокачественному клону. Эффективность и избирательность антител была подтверждена на клеточных культурах человека и на животных моделях.

В отличие от иммунотерапии, при которой приходится манипулировать Т-лимфоцитами конкретного пациента, биспецифичные антитела представляют собой более простой продукт – он подойдет любому больному, у которого есть соответствующая мутация и нужный тип гистосовместимости. А чтобы охватить все возможные сочетания, можно создать соответствующий набор антител.

Фото: https://pixy.org, https://commons.wikimedia.org, https://www.flickr.com

Понравилось? Поделись с друзьями!

Подпишись на еженедельную e-mail рассылку!