• Авторам
  • Партнерам
  • Студентам
  • Библиотекам
  • Рекламодателям
  • Контакты
  • Язык: English version
1449
Открыт реальный механизм противоракового действия цитостатиков
Медицина
Митотическое веретено делящейся клетки

Открыт реальный механизм противоракового действия цитостатиков

В течение десятков лет считалось, что цитостатики – препараты для химиотерапии онкологических заболеваний – останавливают деление раковых клеток. И вот недавно выяснилось, что в реальной опухоли эти препараты работают не так, как в клеточных культурах. Это открытие поможет более рационально применять цитостатики, а также объясняет ряд неудач при разработке других противоопухолевых средств

Как известно, раковые клетки, в отличие от нормальных, способны делиться неограниченно долго, формируя злокачественную опухоль. Противоопухолевые препараты из группы цитостатиков появились примерно в середине прошлого века – именно с них началась рациональная терапия рака.

Считалось, что суть действия цитостатиков в том, что под их влиянием в раковых клетках останавливается процесс митоза – клеточного деления, при котором происходит удвоение хромосом, в результате чего дочерние клетки получают исходный генетический набор. Нарушения митоза приводят к гибели делящихся клеток либо к образованию нежизнеспособных тетраплоидных клеток, с удвоенным набором хромосом. В экспериментах на культурах раковых клеток ученые наблюдали именно этот эффект.

Было установлено, что механизм действия цитостатиков связан с нарушением динамики и структуры микротрубочек – белковых внутриклеточных структур, входящих в состав цитоскелета клетки. Такие микротрубочки используются как «рельсы» для транспортировки чего-либо в клетке. В том числе из них состоит митотическое веретено – структура, к которой прикрепляются хромосомы в процессе митоза и которая растаскивает к двум полюсам родительской клетки два набора хромосом при формировании дочерних клеток.

Митотическое веретено нормально делящейся клетки. Микротрубочки (зеленым цветом), соединенные с хромосомами (синим цветом) с помощью кинетохоров (красным цветом), «тянут» половинки удвоенных хромосом к противоположным полюсам клетки. Public Domain

Из-за своего действия на клеточное деление цитостатики вызывают множество побочных реакций, так как воздействуют не только на опухолевые, но и на здоровые клетки, особенно те, которые интенсивно делятся (клетки слизистой, костного мозга и т.д.). При этом их эффективность не очень велика: так, к паклитакселу (таксолу), считающемуся высокоэффективным, чувствительны опухоли лишь примерно у половины пациентов.

Ученые пытались создать противораковые препараты, которые останавливали бы митоз, не влияя на микротрубочки, однако в клинических исследованиях они оказались не так эффективны, как цитостатики. Так появилось предположение, что механизм работы цитостатиков может быть не связан с остановкой митоза.

Чтобы проверить его, ученые из Висконсинского университета в Мадисоне (США) исследовали образцы злокачественных опухолей молочной железы у пациентов, получавших химиотерапию стандартными дозами паклитаксела. Оказалось, что концентрации паклитаксела в опухоли не достигают тех значений, которые необходимы для остановки митоза и которые использовали в экспериментах на клеточных культурах. Вместо этого цитостатик приводит к хромосомной нестабильности клеток опухоли, в результате чего в поколениях делящихся клеток происходят потери или приобретения хромосом.

Сейчас ученые изучили действие на раковые опухоли других цитостатиков и обнаружили, что все исследованные лекарства, воздействующие на микротрубочки, нарушали митоз аналогично паклитакселу.

На ранних стадиях митоза все цитостатики способствовали формированию не двух полюсов веретена деления, как обычно, а сразу нескольких (от трех до пяти). В результате дочерние клетки оказывались генетически неидентичными: у некоторых было больше хромосом, чем в родительской клетке, у других – меньше. Иногда подобная генетическая изменчивость может быть полезна раковой опухоли, способствуя эволюции опухолевых клонов. Но если клетка теряет хотя бы 20% своей ДНК, она с большой вероятностью погибает.

При этом такое мультиполярное состояние митотического веретена раковой клетки может существовать лишь какое-то время, а на более поздних стадиях митоза возвращаться к норме, что снижает хромосомную нестабильность и формирует устойчивость к цитостатику. По мнению исследователей, для повышения эффективности лечения можно применять комплексную терапию, используя цитостатик совместно с препаратом, прицельно провоцирующим хромосомную нестабильность. Именно такие лекарственные средства нужно разрабатывать, чтобы повысить результативность химиотерапии.

Фото: https://cdn2.researchoutreach.org

Понравилось? Поделись с друзьями!

Подпишись на еженедельную e-mail рассылку!