: 08.05.2026

Одни мутации вызывают рак, а другие представляют собой «шум старения»

Анализ генома клеток сотен тысяч злокачественных опухолей за последнее десятилетие позволил составить обширный список мутаций, ассоциированных с различными видами рака. Долгое время считалось, что каждая из них вносит свой вклад в онкогенез. Однако геномное секвенирование нормальных тканей показало, что многие из этих мутаций встречаются у пожилых людей, не страдающих онкологическими заболеваниями. Возникает важный вопрос: какие из мутаций действительно повышают риск развития рака, а какие являются лишь «шумом», «попутчиками» естественного старения тканей?

Обычно выводы об онкогенности мутаций делались на основе изучения геномов раковых клеток с позиций дарвиновской эволюции. Мутации, частота которых превышала нейтральный фон, считались находящимися под положительным отбором и классифицировались как драйверы рака. Но если аналогичный положительный отбор идет и в стареющих здоровых тканях, сам его факт еще не доказывает причинно-следственную связь мутации с развитием онкологических болезней.

К примеру, мутации в гене NOTCH1 демонстрируют явные признаки положительного отбора при плоскоклеточном раке пищевода. При этом в клетках нормального эпителия пищевода они встречаются еще чаще! Возможно, мутации NOTCH1 подвергаются положительному отбору в здоровой ткани только потому, что они, напротив, подавляют канцерогенез? Эксперименты на мышах подтверждают это предположение, и их результаты вступают в противоречие с классификацией NOTCH1 как гена-драйвера рака.

Приведенный пример наглядно показывает, как высока неопределенность в отношении роли генетических изменений в развитии рака. Однако ситуация меняется к лучшему. Исследовательская группа под руководством специалистов из Гарвардской медицинской школы (США) разработала математический метод, который помогает отличать мутации, вызывающие рак, от тех, что просто накапливаются с возрастом. 

Ученые нашли ключ к загадке в возрасте манифестации болезни, когда у человека появляются выраженные клинические проявления после бессимптомного течения. Поскольку искусственно индуцировать мутации у человека для проверки причинно-следственной связи невозможно с точки зрения этики, ученые использовали естественный аналог этого процесса – генетическое разнообразие человеческих тканей, в которых одни клетки несут изменения, а другие нет. Сравнив геномы клеток опухолей и здоровых образцов, они предложили оценивать канцерогенный потенциал мутаций на основе этого внутритканевого разнообразия.

Разработанная исследователями математическая модель количественно оценивает силу воздействия мутаций, отделяя патологический онкогенез от физиологического старения. В рамках этого метода канцерогенный эффект определяется как отношение скоростей (вероятности в единицу времени) злокачественного перерождения (инициации) клетки с мутацией и без нее. В масштабе ткани этот показатель рассчитывается как скорость опухолевой трансформации на единицу площади. Это очень упрощенный подход, но благодаря этому его можно широко применять для различных типов рака и мутаций.

Сами ученые применили свой метод сначала к базам геномных данных для нормальных тканей и раковых, выбрав вышеупомянутый плоскоклеточный рак пищевода, а также острый миелоидный лейкоз и колоректальный рак. 

Анализ выявил прямую зависимость: чем сильнее канцерогенное воздействие мутации, тем моложе оказываются раковые больные, у которых она обнаруживается. Мутации с высоким онкогенным потенциалом запускают развитие рака быстрее, поэтому они непропорционально чаще встречаются у молодых пациентов. Другими словами, возраст манифестации буквально кодирует информацию о причинно-следственной связи: по распределению возраста пациентов можно вычислить реальную «опасность» той или иной мутации.

Предложенный метод пока работает только в теории – ему требуется экспериментальное подтверждение в исследованиях на животных и клеточных моделях. Но если все подтвердится, с его помощью можно будет оценивать генетические риски при разных видах рака. Так, обнаружение мутаций, классифицированных как опасные, будет той «тревожной кнопкой», что поможет отнести пациента к группе риска или обнаружить рак на ранней стадии.

Оценка канцерогенных эффектов мутаций также может помочь выбирать молекулярные мишени для создания препаратов таргетной (целевой) терапии. Частая проблема противоракового лечения – лекарственная устойчивость, приспособляемость опухоли к воздействию. Исследователи предполагают, что такая устойчивость чаще возникает в случае, если терапия нацелена на мутации с низким онкогенным потенциалом. Раковые клетки легко переносят отключение «неважных» для них молекулярных путей, сохраняя свою злокачественность. А вот блокирование мутаций, служащих настоящими драйверами рака, вероятно, будет эффективной стратегией.

Фото: https://cdn.prod.website-files.com

Публикации по теме:

«Точная» онкология против «слабых мест» опухоли

Проблема гипердиагностики в онкологии

Во власти опухоли: почему метастазы так трудно остановить?

: 08.05.2026