
Иммунотерапия в борьбе со стареющими клетками
Один из возможных способов борьбы со старением – научиться убивать так называемые стареющие клетки и избавлять организм от негативных последствий их жизнедеятельности. Но имеющиеся прототипы препаратов-сенолитиков имеют низкую избирательность действия и высокую токсичность. Поэтому ученые пытаются подойти к проблеме стареющих клеток с другой стороны, меняя работу иммунитета
Понятие старение применимо не только к людям или другим сложным организмам, но и к отдельным клеткам. Стареющие, или сенесцентные клетки, перестают делиться, но продолжают жить и активно секретировать вовне различные молекулы, спектр которых отличается от «нормального».
Известны и положительные эффекты веществ, выделяемых стареющими клетками, которые имеют отношение к процессам регенерации, однако в основном такие вещества нарушают работу здорового клеточного окружения. Стареющие клетки обычно уничтожаются с помощью механизма апоптоза (самоликвидации) либо благодаря активации иммунной системы, однако с возрастом последняя работает все менее эффективно. В результате такие клетки накапливаются в организме, увеличивая воспаление, риск развития рака, сахарного диабета, сердечно-сосудистых и других возраст-зависимых заболеваний.

Но что если научиться избавлять организм от этих «плохих соседей», чтобы замедлить развитие возрастных заболеваний? На животных моделях было показано, что удаление из организма стареющих клеток задерживает появление возраст-зависимых проблем со здоровьем и увеличивает продолжительность жизни. Исследователи из Израиля и Германии подошли к решению этой задачи с о стороны иммунной системы.
Как известно, в немолодом организме стареющие клетки начинают сопротивляться атакам иммунных клеток, блокируя иммунные механизмы подобно тому, как это делают раковые клетки. Один из таких механизмов состоит в том, что Т-лимфоцит, способный уничтожить раковую или стареющую клетку, несет белковый рецептор PD-1, способный связываться с белком PD-L1, вырабатываемым клеткой-мишенью. Такое связывание тормозит работу Т-лимфоцита, но если заблокировать любой из этих белков, иммунная клетка выполнит свою работу. На этом механизме основана методика иммунотерапии рака, при которой используются блокирующие антитела против PD-1 или PD-L1.
Как ранее показали предыдущие исследования научной группы, накопление стареющих клеток легочного эпителия способствует хроническому воспалению в легких. При этом такие клетки вырабатывают много белков, подавляющих иммунную систему, включая PD-L1.
В новых экспериментах на стареющих мышах и мышах-моделях хронической обструктивной болезни легких использовались антитела против PD-L1. Это ожидаемо активировало Т-лимфоциты, что привело к уменьшению числа стареющих клеток и уровня секреции провоспалительных молекул у всех животных. При этом ученые выяснили, что уровень белка PD-L1 повышается во многом благодаря активности белка p16, относящегося к регуляторам клеточного цикла. В результате его работы стабильность PD-L1 увеличивается, что подавляет его деградацию.
Оказалось, что стареющие клетки, которые синтезируют повышенные количества p16 и PD-L1, имеются и у людей с хронической обструктивной болезнью легких. Правда, при культивировании клеток человека «в пробирке» исследователям не удалось заметить связи между изменениями уровней этих белков.
Но, пожалуй, самый важный факт, который установили ученые, – это невозможность замедлить старение мышей, получавших антитела против PD-L1. Выяснили это с помощью теста, в котором оценивались эпигенетические (надгеномные) изменения – метилирование (присоединение метильных групп -СН3) к определенным участкам ДНК. Ученым не удалось обнаружить различий в оценке хронологического возраста между экспериментальными и контрольными животными. И даже снижение синтетической активности сенесцентных клеток не улучшало характеристик дыхательной системы у мышей с хроническим заболеванием легких.
Таким образом, уничтожение стареющих клеток путем блокады PD-L1 пока не похоже на прорыв в терапии возрастных заболеваний. С другой стороны, иногда такой подход может принести очевидную пользу. Так, стареющие клетки иммунной системы макрофаги, синтезирующие p16, повышают уровень PD-L1 и тем самым создают иммуносупрессивную среду, способствующую увеличению численности сенильных клеток. И антитела против PD-L1 можно использовать для уничтожения стареющих макрофагов и снижения уровня хронического воспаления.
Фото: https://www.flickr.com
Публикации по теме:
Стареющие клетки помогают регенерировать хвост
Можно ли отменить старение?
Долголетие: от фантазий к технологиям продления здоровой жизни
Иммунотерапия рака, или как обучить иммунитет команде «фас!»
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 – за помощь иммунитету в его борьбе с раковыми клетками
