Воспоминания формируются через локальное «воспаление» и разрывы ДНК

Воспаление, в том числе хроническое, и высокий уровень повреждений ДНК, которые требуют «ремонта», обычно не сулят организму ничего хорошего. Однако некоторые элементы защитных механизмов, как оказалось, могут исполнять неожиданную и весьма полезную функцию – участвовать в формировании ансамблей нейронов, хранящих наши воспоминания

Считается, что воспоминания хранятся в мозге в виде энграмм – конфигураций ансамблей нервных клеток и мест их контактов (синапсов). Ключевую роль в формировании памяти, в том числе долговременной, играет гиппокамп – парная структура, расположенная в височных отделах головного мозга. При образовании клеточных ансамблей «памяти» нейроны гиппокампа подвергаются серьезным биохимическим и морфологическим изменениям, включая разрывы и последующую репарацию («ремонт») ДНК.

Разрывы ДНК в этом случае происходят в ее регуляторных последовательностях (энхансерах) и нужны для активации так называемых генов раннего ответа, способных чрезвычайно быстро реагировать в ответ на разнообразные внешние и внутренние стимулы, в данном случае – связанные с памятью и обучением. Эти разрывы ДНК восстанавливаются буквально за минуты и не нарушают жизнедеятельность нейронов.

Исследователи из США, Дании и Германии при изучении эпизодической памяти у мышей подвергали их легкому воздействию электрического тока, чтобы у животных сформировалось воспоминание об этом эпизоде. При этом они обнаружили, что в нейронах гиппокампа этих мышей активировались гены, участвующие в воспалительном сигнальном пути Toll-like рецептора 9 (TLR9). Этот рецептор относится к большому семейству Толл-подобных рецепторов – представителей «первой линии иммунитета», которые распознают небольшие молекулярные структуры патогенов и запускают врожденные иммунные реакции. Что касается конкретно TLR9, то он обычно взаимодействует с фрагментами ДНК вирусов и бактерий.

После этого открытия исследователи решили, что животные больны, пока не установили, что TLR9 активировался только в кластерах клеток гиппокампа с поврежденной ДНК – там, где формировалось воспоминание.

Дальнейшие наблюдения показали, что через несколько часов после обучающего эпизода в определенных кластерах нейронов появились разрывы оболочки клеточного ядра и произошло частичное высвобождение из ядра белков-гистонов, на которые «наматывается» двуцепочечная ДНК, и фрагментов самой ДНК с разрывами. После этого в течение нескольких дней некоторые нейроны приобрели воспалительный «облик», включающий уже упомянутую активацию молекулярного каскада TLR9.

Как удалось выяснить, TLR9 стимулировал в этих нейронах образование белковых комплексов для «ремонта» ДНК, причем в совершенно необычном месте – в так называемом клеточном центре (центросоме). Эта органелла, состоящая из двух парных образований, составленных из микротрубочек, имеется в большинстве клеток животных и является «концертмейстером» клеточного деления. Центросомы, стимулированные TLR9, каким-то образом участвовали в репарации ДНК и, похоже, организовывали отдельные нейроны в ансамбли энграмм, хранящие воспоминания.

На основе полученных данных можно сделать вывод, что в ходе эволюции в нейронах гиппокампа сигнальная функция молекулярного пути TLR9 совместилась с координирующей функцией центросомы. В результате у них появилась новая функция – участие в формировании памяти.

Ученые подтвердили эти выводы с помощью генно-инженерных мышей с выключенным геном TLR9 в нейронах гиппокампа. У таких животных не формировалась долговременная память, а в нейронах их гиппокампа было отмечено большое количество повреждений ДНК. Такая геномная нестабильность считается признаком ускоренного старения, а также предвестником рака, психиатрических и нейродегенеративных заболеваний.

На основе этих знаний уже сейчас можно сделать не только теоретические, но и вполне практические выводы. К примеру, в свое время для облегчения симптомов «долгого» COVID-19 было предложено использовать препараты, ингибирующие путь TLR9, но, похоже, с их приемом следует быть осторожнее. При этом сама нейрон-специфическая передача сигналов TLR9 может стать новой мишенью при разработке мер по профилактике и терапии нейрокогнитивных заболеваний.

Публикации по теме:

Депрессия и нейродегенерация: новые стратегии диагностики и терапии

Как клетка ремонтирует ДНК

ДНК на замке

Фото: https://blogger.googleusercontent.com

: 01.04.2024