• Читателям
  • Авторам
  • Партнерам
  • Студентам
  • Библиотекам
  • Рекламодателям
  • Контакты
  • Язык: English version
8339
Рубрика: Науки о жизни
Раздел: Медицина

Как замедление работы жизненно важных ферментов поможет в создании лекарств от рака

Системы репарации, если в их работе нет дефектов, устраняют практически любое повреждение ДНК. Разные белковые ансамбли специализируются на проведении «ремонта» ДНК определенного типа. Однако при лечении онкологических заболеваний ферментам репарации нужно, наоборот, затруднить работу, чтобы они не мешали уничтожению раковых клеток. Для этого ученые разрабатывают лекарства – ингибиторы ферментов репарации и репликации, и некоторые из них уже применяются в клинической практике. Например, это препараты на основе производных камптотецина, стабилизирующие связь с ДНК фермента топоизомеразы I. В норме этот фермент периодически обратимо связывается с ДНК, которая в этом связанном состоянии содержит разрыв цепи. Соединения камптотецина взаимодействуют одновременно с белком и с ДНК и не дают им «расстаться», и со временем количество «дырок» в ДНК возрастает настолько, что клетка гибнет. Но выяснилось, что стабилизацию ДНК с ферментом способен снимать еще один фермент – тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1, и ученые были вынуждены заняться поиском и его ингибиторов. Недавно этот поиск вошел в стадию экспериментов на животных, и результатами уже заинтересовались специалисты, занимающиеся клиническими испытаниями…

ДНК в организме живых существ постоянно подвергается разнообразным воздействиям физической и химической природы, в результате чего в ней возникают повреждения. Объемные повреждения ДНК вызывают ультрафиолет и мутагены окружающей среды, рентгеновское излучение – ​двойные разрывы ДНК. Наиболее серьезным типом повреждения структуры ДНК считаются модификации азотистых оснований и разрывы цепей ДНК, вызванные эндогенными окислителями, поскольку это происходит не под действием внешних факторов, а в результате обменных процессов, идущих в самом организме. И, наконец, случаются ошибки репликации, т. е. удвоения ДНК, когда в синтезирующуюся цепь нуклеиновой кислоты встраивается неправильное основание.

Но есть и механизмы «ремонта», или репарации, которые эти повреждения чинят. Существует несколько систем репарации, представляющих собой белковые ансамбли, специализирующиеся на проведении определенного типа «ремонта» ДНК.

Как правило, система репарации чрезвычайно эффективна и удаляет практически любое повреждение ДНК – ​но только если в ее работе нет дефектов. Если они есть, это приводит к различным заболеваниям, среди которых бич современного человечества – ​онкологические заболевания. Безусловно, с неэффективной работой систем репарации связан и процесс старения.

Но есть другая сторона этого вопроса: при лечении онкологических заболеваний нужно, напротив, затруднить работу системам репарации. Химиотерапия и ионизирующая радиация способны убивать раковые клетки, разрушая целостность структуры их ДНК. К сожалению, системы репарации активно работают и в клетках опухоли, мешая ее уничтожению.

Еще одна область, где нужно ингибировать репарацию ДНК, – ​это редактирование генома с помощью системы CRISPR/Cas, позволяющее исправлять генетические нарушения или вносить изменения в структуру ДНК. Основой системы является комплекс из белка Cas9, способного разрезать нить ДНК, и гидовой РНК, которая может распознавать и связываться с определенным участком ДНК-мишени. Но...

comments powered by HyperComments
#
lavrik@niboch.nsc.ru
д.х.н.
член-корреспондент РАН
заведующая лабораторией, профессор кафедры молекулярной биологии ФЕН НГУ

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

Новосибирский государственный университет