Ген долголетия голых землекопов, связанный с синтезом гиалуроновой кислоты, омолодил мышей

Голые землекопы – небольшие и очень необычные африканские норные грызуны – известны своим долгожительством и устойчивостью к возраст-зависимым заболеваниям. Недавно этими качествами удалось наделить и животных другого вида – лабораторных мышей, в геном которых был внесен ген голого землекопа

Голые землекопы (Heterocephalus glaber) не отличаются гигантизмом: длина тела взрослых особей составляет лишь 8–10 см. При этом продолжительность их жизни может достигать четырех десятков (!) лет, что на порядок больше, чем у грызунов сравнимого размера. Вдобавок, в отличие от многих других видов млекопитающих, голые землекопы практически не болеют возрастными заболеваниями, включая нейродегенеративные, сердечно-сосудистые, артрит и рак.

На сегодня известно, какой биологический механизм обеспечивает этим животным устойчивость к онкологическим заболеваниям. Речь идет о гиалуроновой кислоте (ГК) – важном компоненте межклеточного вещества, который влияет на биомеханические свойства тканей и взаимодействует с различными клеточными рецепторами. Состоит эта макромолекула из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Длина ее может сильно варьировать, что обуславливает различие в ее функциях.

Низкомолекулярная гиалуроновая кислота связана с развитием воспаления, повреждением тканей и метастазированием опухолей, тогда как гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой (ВМВ-ГК) улучшает тканевый гомеостаз и проявляет противовоспалительные и антиоксидантные свойства. У голых землекопов содержание ВМВ-ГК в тканях примерно в десять раз больше, чем у мышей и людей, а ее противораковые свойства были доказаны в экспериментах на животных, которых лишали этого вещества.

Гиалуроновая кислота представляет собой цепь с повторяющимися звеньями из дисахарида. Public Domain

Уровень гиалуроновой кислоты в организме определяется балансом ее синтеза и деградации. За продукцию ВМВ-ГК отвечает ген гиалуронансинтазы 2 (Has2), который есть у всех млекопитающих, но у голых землекопов он особенно активен. Активность же гиалуронидазы – фермента, разрушающего гиалуроновую кислоту, у них, напротив, понижена. В результате в их организме накапливается много ВМВ-ГК.

Ученые под руководством исследователей из Рочестерского университета (США) создали трансгенных мышей, вставив в их геном ген Has2 голого землекопа. И у этих животных в ряде тканей (мышцах, сердце, почках, кишечнике, коже) увеличилось содержание гиалуроновой кислоты. Правда, несмотря на высокую активность гена, оцененную по уровню матричной РНК (мРНК), содержание самой ГК выросло не так сильно, вероятно, из-за высокой активности фермента гиалуронидазы.

Однако даже этого роста хватило, чтобы увеличить продолжительность жизни мышей в среднем на 4,4 % (у самок до 9 %). Максимальное же увеличение составило 12,2 % (у самцов 16 %). При этом, согласно показателям эпигенетического возраста, «пожилые» двухлетние мыши биологически были моложе. Их здоровье, оцененное по ряду параметров, улучшилось, спонтанные опухоли появлялись реже. Было также отмечено снижение частоты развития химически индуцированного рака кожи после обработки канцерогеном.

Один из механизмов, с помощью которых ВМВ-ГК предотвращает рак, может быть связан с ее противовоспалительным действием. Важной движущей силой развития возрастных заболеваний, в том числе рака, считают связанное с возрастом вялотекущее хроническое воспаление. И у стареющих мышей с геном Has2 голого землекопа уровень воспалительных процессов был ниже, чем у обычных.

Противовоспалительные эффекты ВМВ-ГК могут быть связаны с ее иммунорегуляторным действием. Конкретнее – со сдвигом фенотипа иммунных клеток макрофагов от провоспалительного (М1) к противовоспалительному (М2). Кроме того, ВМВ-ГК ограничивает связанное с возрастом развитие синдрома повышенной проницаемости кишечной стенки, при котором в кровоток могут выходить кишечные бактерии. По-видимому, она способствует продукции защитной слизи, необходимой для здоровья слизистой оболочки кишечника.

Анализ транскриптома (совокупности молекул РНК, синтезируемых клеткой в данный момент) – показал, что у старых мышей с геном Has2 голого землекопа эта «картина» сместилась. В целом можно сказать, что у них наблюдалась активация набора генов, более характерного для молодых особей.

Это исследование показало, что уникальные механизмы долголетия, в принципе, можно передать другому виду. Возможно, полученные данные удастся использовать и для увеличения продолжительности жизни и снижения заболеваний, связанных с воспалением, у людей. Ученые не считают, что в данном случае нам так важен сам ген голого землекопа. Главная идея в том, чтобы увеличить содержание ВМВ-ГК в тканях организма, и это можно сделать за счет усиления ее синтеза либо замедления деградации. Исследователи уже идентифицировали молекулы, замедляющие деградацию гиалуроновой кислоты, и тестируют их в доклинических испытаниях.

Фото: https://www.flickr.com

: 01.09.2023