Блокировка одного белка системы свертывания крови может продлить жизнь

Ген SERPINE1 кодирует белок PAI-1, который ингибирует другой белок – активатор плазминогена типа 1, что в конечном итоге препятствует растворению тромбов. Редкая «нокаутная» мутация этого гена, в результате чего образуется совершенно неработающий белок, оказалась распространенной среди членов религиозной общины амишей из штата Индиана (США). Эта группа ведет свое начало от семейной пары, эмигрировавшей из Швейцарии шесть поколений назад, и очевидно, что один из супругов был носителем этой мутации. Амиши вступают в брак почти исключительно со своими единоверцами, и в результате многочисленных близкородственных браков среди них закрепились определенные генетические варианты, которые могут проявляться и в виде наследственных болезней.

Нарушения свертывания крови проявляются в случае мутантной гомозиготы, когда мутантными являются оба аллеля (копии гена, доставшиеся от родителей). Но зато гетерозиготное состояние, когда только один аллель является мутантным, оказывается, дает его носителю определенное преимущество. Это связано с тем, что кодируемый этим геном белок PAI-1 не только участвует в работе системы свертывания крови, но и играет важную роль в развитии возраст-зависимых патологий.

У человека повышенный уровень PAI-1 ассоциируется с ожирением, диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В работах на культурах клеток показан вклад PAI-1 в феномен клеточного старения, а на лабораторных мышах – положительная связь между уровнем PAI-1 и возникновением возрастных изменений. При блокировании работы этого белка генно-инженерным или фармакологическим способом скорость старения животных снижалась, в том числе и у генно-модифицированных мышей, служащих моделью ускоренного старения.

Сейчас исследователи сравнили некоторые биологические и медицинские параметры людей из общины амишей, гетерозиготных по гену SERPINE1, и носителей двух нормальных копий гена. Выяснилось, что первые реже болеют сахарным диабетом, а также имеют более длинные теломеры – концевые районы хромосом, играющие роль «защитных колпачков». А подняв архивы и проведя опросы, ученые выяснили, что средний срок жизни амишей с гетерозиготным генотипом составлял около 85 лет, что примерно на 10 лет превышало среднюю продолжительность жизни обычных людей.

Однако ученые из Медицинского колледжа им. Альберта Эйнштейна (США) не разделяют оптимизма своих коллег и считают, что доказательств в пользу продления жизни путем блокирования работы SERPINE1 недостаточно. Сами они провели исследование с аналогичными результатами, но их объектом был ген, связанный с регуляцией чувствительности к гормону роста. Судя по результатам, полиморфный (несущий мутацию) вариант этого гена также примерно на 10 лет увеличивает продолжительность жизни, правда, только у мужчин. Эти данные были подтверждены на представителях четырех разных этнических групп, включая евреев-ашкенази и амишей, только уже не из Индианы, а из другой общины.

Доказательства относительно роли гена SERPINE1 могут быть получены в результате начавшихся в Японии клинических испытаний соединения, блокирующего белок PAI-1. В качестве испытуемых выбраны пациенты с высоким риском возникновения диабетической нефропатии – хронического заболевания почек, развивающегося как осложнение сахарного диабета. Вскоре исследователи надеются начать испытания этого препарата в США на больных с ожирением.

Остается вопрос, насколько новое лекарство будет безопасным, учитывая, что PAI-1 нужен для нормального свертывания крови. Однако у людей, имеющих даже одну нормальную копию гена, особых проблем с этим нет, судя по двадцатилетним наблюдениям. Тем не менее в случае с фармакологическим ингибированием белка ученым придется буквально «пройти между Сциллой и Харибдой», чтобы добиться проявления антивозрастных эффектов и при этом не допустить повышенной кровоточивости.

Фото: https://commons.wikimedia.org

Подготовила Мария Перепечаева