: 21.02.2017
Лечение диабета и ожирения по межклеточной «почте»
Известно, что жировая ткань, по крайней мере, избыточная, вовлечена в развитие патологических процессов. Например, адипоциты – клетки, из которых в основном состоит жировая ткань, продуцируют гормон эстроген, который может стимулировать развитие рака молочной железы в постменопаузе. Гормон лептин, также вырабатываемый адипоцитами, в норме подает в мозг сигнал о том, что организм насытился, но при ожирении уровень лептина в крови повышается, и развивается устойчивость к центральному, анорексигенному действию лептина, в то время как на уровне периферических тканей избыток лептина способствует развитию гипертонии и снижению эффективности инсулина.
Не во всех случаях понятно, как жировая ткань влияет на разные органы и ткани. В недавнем исследовании был обнаружен еще один механизм «общения» адипоцитов с другими клетками: с помощью межклеточной «почты» – небольших нуклеиновых кислот, микроРНК, «пересылаемых» по кровеносному руслу в «конвертах»-экзосомах.
МикроРНК, короткие молекулы РНК размером около двух десятков нуклеотидов, участвуют в подавлении экспрессии собственных генов клетки по механизму РНК-интерференции. Еще недавно такой механизм регуляции синтеза белков считали явлением локального, внутриклеточного масштаба. Но затем было показано, что микроРНК в значительных концентрациях присутствуют в общей циркуляции. Они перемещаются по кровеносному руслу в составе мембранных пузырьков – микровезикул и экзосом, которые высвобождаются одними клетками и захватываются другими. Таким образом, клетки активно обмениваются нуклеиновыми кислотами, что может приводить к самым разным физиологическим эффектам. Так высокие уровни некоторых микроРНК ассоциированы с ожирением, диабетом, раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Чтобы понять, как микроРНК функционируют в жировой ткани, ученые из Гарвардской медицинской школы в Бостоне (США) генно-инженерными методами создали линию мышей, жировые клетки которых были лишены фермента – рибонуклеазы Dicer, критического для продукции зрелых микроРНК. У модифицированных мышей было мало жировой ткани, мало в целом циркулирующих микроРНК, из чего можно сделать вывод, что большая часть микроРНК в экзосомах происходит из жировой ткани. Кроме того у этих мышей был нарушен обмен глюкозы. Пересаживая модифицированным животным жировую ткань обычных мышей, удалось восстановить у них уровень циркулирующих микроРНК, а пересадка обеспечивающего продукцию тепла бурого жира помогла восстановить обмен глюкозы. Пересадка белого жира, «работающего» на долгосрочное запасание энергии в виде молекул АТФ, была в этом смысле неэффективна.
В предыдущих работах на мышах, у которых была нарушена продукция микроРНК адипоцитами, ученые замечали изменения функционирования на молекулярном уровне и других органов, например, сердца и печени, несмотря на то, что генная модификация непосредственно не затрагивала эти ткани. Чтобы проверить, не является ли это следствием изменения состава микроРНК адипоцитов, ученые сконструировали еще две линии мышей. У животных одной из них клетки бурого жира производили микроРНК человека, которые могли «упаковываться» в экзосомы, а клетки печени мышей другой линии продуцировали флуоресцентные молекулы-мишени, сегмент последовательности матричной РНК, с которым микроРНК связывается и впоследствии разрезает.
Когда из жировой ткани мышей первой линии выделили экзосомы и ввели их в кровоток мышей второй линии, выявилось резкое падение флуоресценции клеток печени: связывание микроРНК с мишенями подавляло их флуоресценцию. Из этого был сделан вывод, что жировая ткань посредством экзосом осуществляет связь с печенью и регулирует экспрессию генов в этом органе. Например, изменялась экспрессия гена Fgf21, кодирующего фактор роста фибробластов 21, который у мышей влияет на предпочтение сладкого и алкоголя.
Результаты работы носят не только фундаментальный характер, но в будущем могут быть полезны на практике. Если удастся выяснить, как экзосомы выбирают мишени, их можно будет использовать для доставки лекарств. Результаты говорят и о том, что жировая ткань играет гораздо большую роль в регуляции обмена веществ, чем считалось ранее. На основе новых знаний, с учетом того, что исследователи, хотя и в рамках мышиной модели, пытаются работать с человеческими микроРНК, возможно, удастся разработать новые подходы к лечению таких заболеваний, как ожирение и диабет.
Фото: ZEISS Microscopy. https://www.flickr.com Изображение предоставлено Tatyana Svitkina, University of Pennsylvania. Изменен размер картинки.
Подготовила Мария Перепечаева
: 21.02.2017 
