Как остановить глиобластому – смертельно опасный рак мозга?

Несколько лет назад для поиска генов, вовлеченных в развитие глиобластомы, исследователи из Массачусетского технологического института (США) начали использовать технологию shRNA (малых шпилечных РНК). Эти короткие молекулы РНК сконструированы таким образом, чтобы связываться с участком последовательности ДНК определенного гена и тем самым блокировать его активность. Используя этот подход, можно последовательно «отключать» тысячи генов, чтобы определить, как активность конкретного гена влияет на опухолевый рост.

Оказалось, что рост глиобластомы останавливается после «выключения» гена, кодирующего фермент гистоновую метилтрансферазу – белок PRMT5, который присоединяет метильную (СН₃-) группу к участкам ДНК разных генов. Связь высокого уровня этого фермента с раком к тому времени была уже известна, но так как он участвует в регуляции множества разных процессов, было неизвестно, каким именно образом он стимулирует рост опухолевых клеток.

Дальнейшие эксперименты привели к появлению гипотезы, что PRMT5 стимулирует рост опухоли, участвуя в одном из видов сплайсинга. Дело в том, что когда генетическая информация считывается с ДНК на матричную РНК, то сначала образуется промежуточный тип РНК, содержащей так называемые интроны – участки, которые затем вырезаются. Без этой процедуры, которая и называется сплайсингом, мРНК просто не может выйти из ядра в цитоплазму, где происходит синтез белка.

В 2015 г. стало известно, что примерно в 10–15% мРНК сплайсинг проходит не до конца: процесс останавливается, когда остается 1–3 интрона. Ученые считают, что такие мРНК представляют собой резервуар «быстрого реагирования»: чтобы привести в «рабочее» состояние РНК, содержащую один интрон, нужно сделать всего один шаг. Было доказано, что PRMT5 активно участвует в процессе удаления таких «недорезанных» интронов и быстрой мобилизации пула мРНК, несущих генетическую информацию о белках, участвующих в пролиферации (размножении) клеток.

Похоже, что недифференцированным стволовым клеткам нервной ткани обычно присущ высокий уровень PRMT5, так как для развития мозга необходим высокий уровень подобных белков. По мере созревания клеток потребность в этих белках падает, поэтому уровень PRMT5 снижается, а уровень «резервных» мРНК, кодирующих белки пролиферации, соответственно, повышается. Но когда клетки мозговой ткани перерождаются в раковые, они, как и любые другие раковые клетки, приобретают черты незрелых, малодифференцированных клеток. Это выражается и в повышении уровня PRMT5, что приводит к активации синтеза белков пролиферации и, соответственно, росту опухоли.

Ингибиторы PRMT5 существуют; один препарат на этой основе уже проходит клинические испытания на онкологических больных. Недавно ученые показали, что эти ингибиторы вызывают остановку роста глиобластом, имплантированных под кожу лабораторным мышам. К сожалению, большинство этих соединений не проходят гематоэнцефалический барьер, защищающий центральную нервную систему, но ученые надеются разработать препараты, которые смогут пересекать этот барьер.

Исследователи также нашли биомаркер, по которому можно выявлять больных, в опухоли которых PRMT5 участвует именно в повышении уровня «резервных» мРНК генов пролиферации, т.е. тех пациентов, кому могут помочь ингибиторы PRMT5. Ученые надеются обнаружить и другие гены и белки, связанные с процессом удаления единичных интронов из мРНК, которые могут стать мишенями для лекарственных препаратов.

Фото: https://upload.wikimedia.org

Подготовила Мария Перепечаева