Вирус осповакцины в комплексной терапии рака

Вирус осповакцины, Vaccinia virus, принадлежащий к семейству Poxviridae (поксвирусы), в течение десятилетий применялся в качестве живой вакцины от натуральной оспы, которая, как считается, сейчас полностью ликвидирована. Но Vaccinia virus не забыт: он используется в генной инженерии как один из векторов, то есть, структур для доставки в клетку генетического материала. Например, вирус осповакцины способен убивать опухолевые клетки, размножаясь в них, и усиливать направленный против них иммунный ответ организма. Но, как это часто бывает, в процессе исследований пришло понимание, что не все так просто, как казалось.

Vaccinia virus, как и другие поксвирусы, размножается в цитоплазме клетки-хозяина, а не в ядре, и считалось, что он использует при этом только свои собственные белки, а аппарат репликации (удвоения) ДНК клетки ему не нужен. Оказалось, что это не так: выясняя, как вирусные частицы избегают внимания «сторожевых» белков, которые при обнаружении вирусной ДНК должны поднять тревогу и запустить иммунные реакции, ученые из Института Фрэнсиса Крика (Великобритания) обнаружили, что Vaccinia virus все же использует белки клетки-хозяина.

Вирус осповакцины, проникнув в клетку, активирует сигнальный путь белка-фермента киназы ATR, которая умеет узнавать однонитевые участки ДНК. В норме ДНК – двунитевая молекула, но однонитевые участки могут образоваться при повреждении ДНК химическими молекулами, ультрафиолетом или появиться в результате ошибок репликации. ATR, обнаружив однонитевой участок, запускает молекулярный каскад, в результате работы которого клетка теряет способность делиться, и, таким образом, не может передать повреждение ДНК «потомству». Это состояние может быть временным, если клетка сможет устранить повреждение ДНК с помощью механизмов репарации.

Другими словами, сигнальный путь киназы ATR – часть механизма репарации клеточной ДНК. Как Vaccinia virus активирует киназу ATR, как именно запуск этого каскада помогает вирусу уходить от внимания «сторожевых» белков, а вирусной ДНК реплицироваться (белки сигнального пути киназы ATR участвуют и в репликации), еще предстоит выяснить. Вообще с фундаментально-научной точки зрения результат этой работы – понимание того, что Vaccinia virus – хорошая модель для детального изучения роли ATR в регуляции репарации и репликации.

Но эти результаты, по мнению ученых, могут быть полезны и с практической точки зрения. Во-первых, стало понятно, что для защиты от поксвирусной инфекции потенциально можно использовать препараты-ингибиторы ферментов репликации и репарации ДНК, мешающие работе этих ферментов. Хотя после избавления от оспы человечество практически перестало думать о стратегиях борьбы с поксвирусами, потенциальная опасность, исходящая от них, сохраняется, о чем периодически напоминают вспышки оспы обезьян.

Во-вторых, обнаруженные у Vaccinia virus свойства придется учитывать при попытках его применения как компонента комплексной противоопухолевой терапии. Дело в том, что некоторые противораковые препараты представляют собой ингибиторы молекул репарации: это нужно, чтобы не дать опухолевой клетке «отремонтировать» свою ДНК, поврежденную традиционной химио- или радиотерапией. Но, по-видимому, традиционные подходы можно будет комбинировать либо с ингибиторами ферментов репарации, либо с терапией на основе Vaccinia virus, потому что ингибиторы репарации могут помешать вирусу осповакцины размножаться в клетках опухоли.

Фото: https://pixnio.com и https://commons.wikimedia.org

Подготовила Мария Перепечаева

: 14.05.2017