Гадание на генах: наследственные риски тяжелого течения COVID-19

По тяжести течения новая коронавирусная инфекция очень варьируется: от бессимптомной формы до очень тяжелой, зачастую со смертельным исходом. И хотя многие факторы риска тяжелого течения болезни были выявлены почти сразу (например, излишний вес, болезни сердечно-сосудистой системы и т.д.), они не объясняют все подобные случаи. Поэтому ученые ищут генетические варианты, кодирующие белки, отвечающие за взаимодействие организма с вирусом, которые могут стать прогностическими маркерами и терапевтическими мишенями

Чтобы найти ген, влияющий на конкретный признак, сегодня обычно анализируют ДНК большого числа людей на наличие миллионов самых разных генных вариантов и ищут связь между ними и случаями заболевания (методика полногеномного поиска ассоциаций). Несколько месяцев назад в одном из таких исследований у 1.6 тыс. итальянских и испанских больных COVID-19 были обнаружены два генетических маркера, ассоциированных с дыхательной недостаточностью. Один из них – это вариант гена ABO, определяющий группу крови человека, второй – участок хромосомы 3, содержащий шесть генов.

В более позднем британском исследовании связь вариантов ABO с тяжестью заболевания не подтвердилась. Правда, оказалось, что группа крови сама по себе может влиять на нашу способность заразиться коронавирусом: человек с II группой (А) более уязвим, а с I группой (O) более защищен. Однако, по мнению ученых, подобный защитный эффект довольно мал.

Зато все выводы относительно прогностической ценности фрагмента 3 хромосомы полностью подтвердились. Наличие определенной генной конфигурации в этой области хромосомы сегодня является самым мощным генетическим фактором риска тяжелого течения COVID-19 – даже одна такая копия (на одной из двух парных хромосом) более чем вдвое увеличивает шансы на развитие тяжелой формы болезни у инфицированного человека. Кстати, этот «проковидный» вариант достался нам в «наследство» от неандертальцев и в наши дни встречается примерно у 16% европейцев и 50% жителей Южной Азии.

Однако какие именно гены, расположенные на 3-ей хромосоме, являются «виновниками», пока неизвестно. Под подозрение попали ген CCR2, кодирующий рецептор хемокинов (белков, участвующих в развитии воспаления), и ген SLC6Z20, кодирующий клеточный белок, который взаимодействует с рецептором, с помощью которого коронавирус проникает в клетку.

Ученым удалось выявить еще несколько потенциальных генетических маркеров тяжелого течения болезни. Среди них – ген IFNAR2, кодирующий рецептор интерферонов – белков, участвующих в противовирусной иммунной защите. У каждого четвертого европейца встречается один из вариантов этого гена, который на треть повышает риск развития тяжелой формы COVID-19. Также было показано, что редкие мутации в этом и ряде других генов, связанных с интерферонами, могут объяснить около 4% тяжелых случаев болезни. Эти результаты вселяют надежду на интерфероны как перспективные лекарства при COVID-19.

Кроме того, некоторые варианты генов DPP9 и TYK2 могут способствовать усилению воспалительных реакций в ответ на вирусное повреждение легких, что для некоторых пациентов может оказаться смертельным. Лекарства, которые нацелены на соответствующие белки, уже существуют – это препараты против диабета и артрита. Один из них – барицитиниб против некоторых форм ревматоидного артрита – уже проходит начальные клинические испытания при COVID-19.

Интерес представляют также гены OAS, кодирующие белки, которые активируют фермент, расщепляющий вирусную РНК; ген FOXP4, связанный с раком легких, а также ген, который ранее ассоциировали с тяжелыми последствиями гриппа: варианты этого гена могут повышать восприимчивость к COVID-19 у мужчин.

При этом специалистам пока не удалось разобраться в генетической «подоплеке» того факта, что в США и Великобритании COVID-19 особенно сильно поразил чернокожих людей, при том что «проковидного» варианта 3-ей хромосомы у большинства людей африканского происхождения нет. Подозревают, что здесь работают скорее не генетические, а социально-экономические факторы, однако поиски продолжаются, и результаты обнадеживают.

Каждый из выявленных генных вариантов представляет собой, в принципе, потенциальную молекулярную мишень для терапии. Плохо то, что, по мнению исследователей, общее влияние генетических факторов на протекание COVID-19 относительно невелико, так что панацеи с этой стороны ждать не стоит. Однако такие данные могут помочь заранее оценить риски тяжелого течения болезни у конкретного человека и выявить людей с повышенной уязвимостью.

: 22.10.2020